APUD 细胞系统肿瘤一、 APUD细胞系统的概念APUD （amine precursor uptake and decarboxylation）系统是指来源于神经、神经嵴的一系列内分泌 细胞，弥散在许多器官及内分泌腺体内，能够从细胞外摄取胺和胺前体并在细胞内脱羧产生多肽激素和（或） 胺（如多巴胺、 5-羟色胺等）的内分泌细胞总称这一概念是由 Pearse 于 1966 年根据产生肽类和肾上腺 素类细胞具有这一共同的细胞化学特征而提出来的近年来随着 APUD 细胞类型和分布的不断扩展，发现 神经系统内的许多神经元也合成和分泌与 APUD 细胞相同的胶和（或）肽类物质因此学者们提出，将这 些具有分泌功能的神经元（称分泌性神经元，secretory neuron）和APUD细胞统称为弥散神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine system，DNES）DNES是在APUD基础上进一步发展和扩充的，它把神经系统 和内分泌系统统一起来构成一个整体，共同调节机体生理活动的平衡DNES 分中枢和周围两大部分中枢部分包括下丘脑-垂体轴的细胞和松果体细胞周围部分包括分布 在胃肠胰、呼吸道、泌尿生殖管道内的内分泌细胞，以及甲状腺的滤泡旁细胞、甲状旁腺细胞、肾上腺髓 质细胞；和部分心肌细胞与平滑肌细胞等。
这些细胞产生的胺类物质如儿茶酚胺、多巴胺、 5-羟色胺、去 甲肾上腺素、褪黑激素、组胺等；肽类物质种类很多，如：加压素和催产素，腺垂体的前述各种激素，以 及诸多内分泌细胞分泌的胃泌素， P 物质、脑啡肽、心钠素等二、 APUD 细胞系统肿瘤从上述这种细胞发生的肿瘤可以统称为 APUD 瘤目前由于免疫组化和免疫细胞化学技术的进步，已能加 以鉴别并起用各自的名称，如ACTH瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤等1、 多发性内泌肿瘤（multiple endocrine neoplasms，MEN）是指在两个以上内分泌腺发生肿瘤或增生， 出现多种内分泌功能障碍，有明显的家族遗传性根据不同组合可分为MEN-I（Wermer综合征）、MEN- II（Sipple综合征）及MEN-III3种类型（表-1）表-1 MEN 分类MEN- I MEN-II MEN-III垂体前叶 腺瘤甲状旁腺 增生+++ 增生++腺瘤+胰岛 增生+腺瘤++癌+++肾上腺皮质增生++ 嗜铬细胞瘤++ 嗜铬细胞瘤+++ 甲状腺C 细胞增生 ± 髓样癌 +++ 髓样癌 ++ 其他 粘膜下神经纤维瘤Marfan 样体型*染色体基因突变点11q13 10 不明注：+不常见；+++常见*Marfan 样体型：患者消瘦，四肢及指骨细长，肌肉不发达，张力低，关节伸展过度，脊柱后凸，足 外翻，弓形足，漏斗胸等畸形，是结缔组织异常的遗传性疾病。
2、 异位产生激素的肿瘤（ectopic hormone producing tumor）指正常情况下不产生激素的组织或器官发生 能分泌激素的肿瘤常分泌的激素有ACTH、抗利尿激素（ADH）、甲状旁腺激素（PTH），降钙素（CT）、 绒毛膜促性腺激素（HCG）等异位性分泌 ACTH 的肿瘤，如肺的燕麦细胞癌、腺癌、未分化癌，其次如胰腺癌、支气管类癌、消化 道类癌、嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌等异位性分泌 ADH 的肿瘤，如肺癌(燕麦细胞癌、未分化癌)、胰腺癌；十二指肠肿瘤、前列腺癌等 异位性分泌 PTH 的肿瘤，如肺癌(鳞癌)、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌等异位性分泌 HCG 的肿瘤，如肺癌(大细胞癌，鳞癌)，患者多为老年男性，临床上可有乳腺发育症 由肝癌引起者多为男性幼儿，临床上可出现性早熟异位性分泌红细胞生成素的肿瘤有肾癌、肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫纤维瘤、嗜铬细胞瘤等临 床上出现红细胞增多症三|、鼻部神经内分泌肿瘤 原始鼻腔和副鼻窦的嗅神经母细胞瘤是一种特殊类型的外周神经外胚叶肿瘤，好发于鼻前庭的顶部，亦可 发生于鼻咽部、上颌窦、筛窦有人认为神经内分泌癌与嗅神经母细胞瘤属于同一肿瘤，因为从电镜和免 疫组化看它们是相似的。
但神经内分泌癌由具有肺小细胞癌组织学特征的小细胞构成，癌细胞可排列成岛 样的团状、小巢或吻合性条索，上述结构被纤维血管间质分隔，也可见玫瑰花结样生长方式；癌细胞通常 表达低分子量细胞角蛋白，上皮性膜抗原和神经元特异性烯醇酶，但嗜铬颗粒的阳性染色很少见而嗅神 经母细胞瘤由小细胞片组成，癌细胞胞浆稀少，核卵圆形、深染，核染色质均匀分布，核仁不清；肿瘤有 不同程度的神经内分泌性分化，偶见嗜银和致密核心颗粒，但通常分散嗅神经母细胞瘤具有显著的侵袭 性，属高度恶性原发于鼻腔的神经内分泌癌的临床特征是局部侵袭明显，常侵犯副鼻窦、鼻咽部、腭部 眼眶、颅底和脑但也有文献指出，原发于副鼻窦的神经内分泌癌多发病于 60岁，即使出现复发和转移， 预后也良好由于本病缺乏特异性临床表现，因此主要依靠病理得以确诊Silva将鼻部神经内分泌肿瘤分 为二个亚型：伴/不伴有嗅神经分化表现的神经母细胞瘤(neuroblastoma)及鼻神经内分泌癌嗅神经母 细胞瘤的组织发生有人认为是神经源性的，有人根据免疫组织化学、超微结构、肿瘤基因等方面的研究提 出其神经内分泌发病机理组织学检查发现肿瘤细胞呈分叶状排列，成神经细胞及神经原纤维团被富含血 管、纤维的基质分隔，可见由柱形细胞围绕而成的玫瑰花环结构，免疫组织化学检查示：NSE(+),嗜铬素(+), 肿瘤细胞团外周S-100蛋白(+), EMA(-)。
细胞遗传学上其表现为：第8号染色体是三体型及第11、22号 染色体的相互易位， t(11,22)(q24,q12)[2,3]， Szymas 等应用一种分子细胞遗传学方法-比较基因组杂交法 (CGH)也证明第8号染色体三体型的存在，t(11,22)(q24,q12)的存在高度支持嗅神经母细胞瘤为外周原 发性神经外胚层肿瘤(pPNET),但大多数pPNET所表达的MIC-2基因未在嗅神经母细胞瘤中发现°Papdaki 等认为 P53 基因变异与嗅神经母细胞细胞瘤最初的发生、进展关系不密切，而在其某些复发肿瘤的细胞亚 群中出现P53基因的过度表达，在标本中P53蛋白的免疫染色为轻-中度阳性，故P53基因的过度表达可 能与某些嗅神经母细胞瘤的易复发和侵袭性高有关Kadish将嗅神经母细胞瘤分为3期，A期，肿物局限于鼻腔；B期，肿物发展到鼻窦；C期肿物进一 步发展到眶、颅底、颅内 、颈淋巴结或远处转移 Morita 等将颈淋巴结或远处转移列为 D 期根据肿瘤 组织分叶状结构、细胞分裂相、核多形性、花环样结构及肿瘤坏死的情况提出了 Hyams分级：分化程度高 的肿瘤被列为1、11级，分化低的为III、IV级，但其预后转归还不能有效的据分期/分级判断，Morita和 Foote等认为病理分级是唯一可靠的影响预后因素，而Virginia大学的Polin Levine等报告病理分别为II、 III级肿瘤病人的存活率无统计学差异；9例HyamsII级病例中有6例为B期，3例C期，75%对辅助治疗 有反应，89%无复发，无因肿瘤死亡病例；10例HyamsIII病例中1例为B期，9例为C期，62.5%辅助治 疗有效，50%无复发，已有2例因肿瘤死亡。
但二者间差异无统计学意义Kadish及Elkon等认为临床分 期是更重要的预后因素Dulguerov和Calcaterra指出发病年龄超过50岁、女性、有肿瘤复发、转移者预 后差， Goldsweig 和 Sundaresan 提出手术中肿瘤被切除的程度对预后最重要四、治疗(一) 手术治疗 对于神经内分泌肿瘤来说，无论是有功能的还是无功能的，手术是唯一能达到治愈目的的手段如果肿瘤 已经发生转移，通过手术切除原发灶、肝脏转移灶以及淋巴结清扫可以降低瘤负荷，提高患者的生存率， 减轻与肿瘤分泌的激素相关的临床症状，提高患者的生存质量对于已经接受过药物治疗的部分患者有二 次手术指征的，仍然需要接受手术治疗，从而提高患者的无病生存期二）放射治疗 外放射治疗对于神经内分泌肿瘤的治疗意义不大，仅适用于脑转移或控制骨转移引起的疼痛因神经内分 泌肿瘤多有SSTR （生长抑素受体）高表达，近年来应用核素标记的SST类似物作为转移性神经内分泌肿 瘤的靶向治疗取得了一定的进展目前关于这类物质研究最多的是1111 n- DTPA-奥曲肽、90Y-DOTA-奥曲 肽、90Y-DOTATOC 177LU-DOTA-奥曲肽。
111In会发射治疗性的俄歇电子和内转换电子，组织穿透性分 别为0.02~10pm和200~300pm放射性核素标记的生长抑素类似物能在靶组织局部停留较长时间，从而 使俄歇电子能够在其很短的粒子射程内作用于细胞核起效但111In发射的俄歇电子射程短，组织穿透力 弱，而90Y能发射高能B粒子，穿透力更强，不仅能直接杀灭SSR阳性的肿瘤细胞，同时也能杀灭邻近的 SSR阴性的肿瘤细胞Waldherr对41例处于进展期的神经内分泌肿瘤患者应用90Y- DOTATOC治疗取得 了 24%的治疗有效率，83%患者的症状明显改善177LU主要发射B和Y射线，177LU-DOTA-奥曲肽是目 前所有已实验的生长抑素类似物中肿瘤组织摄取最高的，有较好的肿瘤 /肾脏比值 Kwekkeboom 应用 177LU-DOTA-奥曲肽取得了较好的治疗效果，在治疗的131例SSTR阳性的神经内分泌肿瘤患者中，CR2%, PR26%，MR19%，SD44%在应用放射性核素标记SST类似物的治疗过程中，主要的毒性反应是骨髓抑 制和肾功能损伤，在治疗过程中要注意血常规和肾功能的监测三） 化学治疗 化学治疗的有效率与肿瘤细胞的增殖能力以及瘤负荷有关，肿瘤细胞的增殖能力越大，瘤负荷越高，化疗 的有效率就越高。
肿瘤细胞的增殖能力是通过测定Ki67抗体确定肿瘤细胞增殖指数进行评价的一般若细 胞增值指数大于10%~15%可认为肿瘤具有高增殖能力中肠类癌细胞的增殖能力较低，Ki67小于2% 在神经内分泌肿瘤的化学治疗中，常用的药物主要有阿霉素、 5-氟尿嘧啶、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、 紫杉醇等由于病例数较少，不同的临床试验对于神经内分泌肿瘤化疗有效率报道差异较大对于类癌肿 瘤来说，阿霉素的单药有效率为21%，中位生存期为6个月， 5-氟尿嘧啶为17%~26%，中位生存期为3 月，链脲霉素的单药有效率为0%~17%，中位生存期为2个月以链脲霉素为基础的联合化疗能提高类癌 肿瘤治疗的有效率：链脲霉素＋5-氟尿嘧啶的有效率为 7%~33%，中位生存期为 3~7 个月；链脲霉素＋ 阿霉素的有效率为40%，中位生存期为5个月；链脲霉素＋环磷酰胺的有效率为39%，中位生存期为6.5 个月对于胰腺神经内分泌肿瘤来说，常用的联合化疗方案有链脲霉素＋5-氟尿嘧啶、链脲霉素＋阿霉素、 链脲霉素＋阿霉素+5-氟尿嘧啶、顺铂＋依托泊苷链脲霉素＋5-氟尿嘧啶化疗的有效率为 45%~63%， 中位生存期为 18~36 个月，链脲霉素＋阿霉素的有效率为 40%~69%，中位生存期为 12~24个月，紫杉 醇的有效率为7%,中位生存期为5个月。
恶性胰岛素瘤以及VIP瘤对于链脲霉素和5-氟尿嘧啶化疗的有 效率要稍高于胃泌素瘤以及无功能性的胰腺肿瘤近年来新开发的药物如紫杉醇、吉西他滨实际应用价值 并不大另外，分子靶向药物，如吉非替尼（gefitinib）尚处于体外细胞的研究中，还需要进一步的临床试 验来评价其应用前景四） 生物治疗神经内分泌肿瘤的生物治疗主要包括干扰素（Interferon, IFN）治疗和生长抑素类似物治疗尽管干扰素 已经被广泛应用于神经内分泌肿瘤的临床治疗中，但其确切的作用机制尚未阐明，目前认为可能的机制包 括抑制细胞的增殖、免疫。