单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 外周神经系统药物第四节 组胺H1受体拮抗剂,北京大学药学院药物化学系,徐萍,组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists,组胺及组胺受体,组胺H1受体拮抗剂,乙二胺类,氨基醚类,丙胺类：马来酸氯苯那敏,三环类：氯雷他定,哌嗪类：盐酸西替利嗪,哌啶类：咪唑斯汀,其他类,组胺的生物合成及代谢,组胺受体,目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2和H3受体组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等H1受体拮抗剂的分类,乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。
氨基醚类H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-部分就成为氨基醚类第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低部分药物在常用量时就可治疗失眠对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其,S,构型体的活性通常高于,R,构型体氨基醚类H1受体拮抗剂,氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,丙胺类H1受体拮抗剂,乙二胺类中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,N,，,N,-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。
副作用有嗜睡、口渴、多尿等马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,Chlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光学异构体其,S,-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小R,-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,丙胺类H1受体拮抗剂,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体阿伐斯汀,Acrivastine,三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类,X变成,sp,2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶,将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定,氯雷他定Loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11,H,-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯,为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。
与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低氯雷他定Loratadine,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除氯雷他定Loratadine,哌嗪类 H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,哌啶类H1受体拮抗剂,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。
前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂咪唑斯汀Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1,H-,苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3,H,）-酮,咪唑斯汀Mizolastine,不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂,具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性咪唑斯汀Mizolastine,谢谢！,。