变更控制王晓萍内容• 为什么对变更要进行控制？• 范围• 流程• 实施要点变更控制过程常见问题• 风险评估没有或不充分• 行动未按期完成，变更不能按期关闭，产品不能放行• 新物料误用于未验证过的产品• 变更未关闭，相关产品已放行• 变更行动考虑不全• 稳定性研究未进行或过多• 太多的变更为什么对变更要进行控制？• 所有潜在影响物料、产品质量的变更应予控制，保证产品质量、安全性、有效性不会因变更受到影响• 确保变更符合法律、法规要求• 产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯• 确保变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行评估和管理变更控制的定义• 定义：为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化• 最重要的质量管理系统之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内各管理系统紧密的联系 中国新版 GMP关于变更控制第四节 变更控制• 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施• 应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。
质量管理部门应指定专人负责变更控制• 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据中国新版 GMP关于变更控制第四节 变更控制• 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施变更实施应有相应的完整记录• 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察变更控制管理• 变更控制系统负责人• 变更申请人• 变更实施人• 质量部• 变更评估小组• 技术与法规评估小组变更控制的范围• 所有有计划的变更 --对 GMP，产品质量，安全性、有效性、稳定性、安全环境与健康及验证状态有潜在影响• 有计划的变更需事先批准• 分类，制定变更行动检查单– 文件– 供应商– 产品工艺、生产处方及批记录– 设施与设备– 质量标准与检验方法– 产品包装材料– 生产场所– 组织结构变更控制的范围：例• 生产地点或供应途径• 生产处方及批记录• 检测方法、稳定性草案，产品或物料的质量标准 ,SOP等体系文件• 清洁方法及流程• 各类物料、产品、临床研究用药的变化，包括其标签及供应商的变化• 高效空气过滤系统、水系统、蒸汽系统、压缩空气系统及真空系统• 生产、检测、控制用设备（包括厂房设施）变更控制的范围：例• 计算机系统，包括硬件、软件及其相关数据• 计量允差及周期• 控制策略及设计空间• 购买新设备，替换已有的设备 ,实验室设备或零部件 ,但不包括 “完全相同 ”• 安装新的管路、阀门、热交换器、泵、电子仪器设备• 已安装的仪器设备以及相关厂房设施的移位• 报废陈旧的设备• 重大组织结构变化有计划的变更都需要事先批准吗？流程关键点是否符合变更控制范围关键点 关键点关键点确保按批准的行动计划实施变更变更相关物料产品不能放行确定批准层级及行动计划STEP 1提出变更申请STEP 2评估变更申请STEP 3实施变更STEP 4变更用于常规生产确保结果满足接收标准，相关产品放行STEP 5系统回顾年度变更控制系统有效性回顾关键点关键点流程 1－提出申请• 变更申请人– 确保符合变更范围– 目前状况– 目标状况– 风险评估– 如成本高，效益评估关键点以往有无类似变更是否符合变更控制范围关键点 关键点关键点确保按批准的行动计划实施变更变更相关物料产品不能放行确定批准层级STEP 1提出变更申请STEP 2评估变更申请STEP 3实施变更STEP 4变更用于常规生产确保结果满足接收标准，相关产品放行STEP 5系统回顾年度变更控制系统有效性回顾关键点关键点关键点流程 2－评估• 确定批准层级– 主要变更– 次要变更• 确定详细行动方案• 确定是否进行变更后评估• 变更申请批准无论哪个层级的变更，都应进行环境健康安全方面的评估关键点以往有无类似变更是否符合变更控制范围关键点 关键点关键点确保按批准的行动计划实施变更变更相关物料产品不能放行确定批准层级STEP 1提出变更申请STEP 2评估变更申请STEP 3实施变更STEP 4变更用于常规生产确保结果满足接收标准，相关产品放行STEP 5系统回顾年度变更控制系统有效性回顾关键点关键点关键点• 次要变更 ：对产品生产/测试/分发等几乎没有影响• 无需重要的支持性数据（如：稳定性数据）• 对生产相关的 EHS 几乎没有影响• 对产品的质量，安全性和有效性几乎没有影响• 对注册信息，集团质量标准，验证状态没有影响； 变更影响仅限于部门内部，不会影响其他部门的状态，验证 /确认文件记录的细微更新• 主要变更： 对以下方面有潜在影响的变更• 注册信息• 验证状态• 质量标准• 原料• 集团质量标准• 其他工厂，部门，组织结构或第三方• 产品质量，安全性和有效性• 影响 EHS体系和生产操作流程 3－实施• 如需对已批准的变更行动计划进行调整，应提出申请 并批准• 如遇验证失败、稳定性试验失败等情况，可考虑终止此变更，应提出申请并批准变更实施阶段的控制要点• 按照已批准的行动计划及时限实施变更• 任何用以支持变更实施的草案、文件都应得到质量部的批准• 任何变更涉及的产品批次（如：验证批次的物料和产品），必须被隔离存放直至变更关闭时才能被放行到市场• 所有和产品直接接触的设备或部件，在进行改造后都需进行彻底清洗。
• 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备等可能影响药品质量的变更，应评估是否需要– 实施实验、验证– 稳定性考察– 注册的影响等• 确保与变更相关的文件均已修订流程 4－正式实施• 变更行动计划全部完成• 质量部审核所有证明性文件（验证报告、审计报告、对比试验结论、补充注册批件等）的内容进行逐一核对• 当符合接收标准，质量部批准变更可用于常规生产相关的验证批次可以放行• 如某个变更涉及多个产品，其中某个产品满足接收标准时，可对此产品进行中期关闭，其变更涉及产品批次可以单独放行关键点以往有无类似变更是否符合变更控制范围关键点 关键点关键点确保按批准的行动计划实施变更变更相关物料产品不能放行确定批准层级STEP 1提出变更申请STEP 2评估变更申请STEP 3实施变更STEP 4变更用于常规生产确保结果满足接收标准，相关产品放行STEP 5系统回顾年度变更控制系统有效性回顾关键点关键点关键点例：变更实施－新供应商– 新供应商资质、审计结果– 质量标准确认– 三批小样检验– 新编码– 试验批次，进行工艺参数摸索– 进行三批工艺验证– 进行稳定性研究– 申报并获得药监部门– 更新批记录– 更新合格供应商目录流程 4－正式实施（续）• 变更涉及产品批次– 变更申请被批准至变更应用于常规生产之间的所有产品批次。
– 变更涉及的产品批次的批号以书面的形式及时提交给质量部– 被质量部批准应用于常规生产之前不能放行关键点以往有无类似变更是否符合变更控制范围关键点 关键点关键点确保按批准的行动计划实施变更变更相关物料产品不能放行确定批准层级STEP 1提出变更申请STEP 2评估变更申请STEP 3实施变更STEP 4变更用于常规生产确保结果满足接收标准，相关产品放行STEP 5系统回顾年度变更控制系统有效性回顾关键点关键点关键点变更效果的评估• 变更效果的评价的方式有多种，常见的有以下三种：– 回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或OOS如有，确认是偶然因素所致还是新流程存在某种缺陷，制定改进计划– 大型的变更项目经验分享与回顾，有哪些收获和哪些有待改进的地方– 从卓越运作的角度分析，对比变更实际成本与变更后的收效，检查是否 100%达到了设想的变更收益流程 5－系统回顾• 定期对变更控制系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾，采取年度质量系统回顾、公司内审或管理评审的方式进行关键点以往有无类似变更是否符合变更控制范围关键点 关键点关键点确保按批准的行动计划实施变更变更相关物料产品不能放行确定批准层级STEP 1提出变更申请STEP 2评估变更申请STEP 3实施变更STEP 4变更用于常规生产确保结果满足接收标准，相关产品放行STEP 5系统回顾年度变更控制系统有效性回顾关键点关键点关键点好的变更控制管理• SOP• 变更控制表• 变更控制委员会（审核与批准）• 变更控制清单、追踪系统• 与验证系统衔接• 与稳定性衔接• 每一个变更分开执行• 按时关闭Email: xwang4@：13572816011 。