遗传代谢病串联质谱筛查及诊治遗传代谢病串联质谱筛查及诊治浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学医学院附属儿童医院遗传代谢科遗传代谢科黄新文黄新文遗传代谢病生化途径遗传代谢病生化途径SPENormalDiseaseSPE XM筛查（新生儿和高危儿）必要性筛查（新生儿和高危儿）必要性• 遗传代谢病多是罕见病，种类繁多，约遗传代谢病多是罕见病，种类繁多，约40004000种，常见的种，常见的500500种以上，单一病种发病率低种以上，单一病种发病率低, , 总体发病率总体发病率1/30001/3000- -50005000• 新生儿筛查：新生儿筛查：及早治疗可预防疾病的发作，减轻症状提高及早治疗可预防疾病的发作，减轻症状提高患儿生存质量，减少伤残患儿生存质量，减少伤残• 产前诊断：产前诊断：预防残疾儿童的出生，提高出生人口素质预防残疾儿童的出生，提高出生人口素质• 临床筛查临床筛查及诊断：明确诊断，减轻症状，挽救生命，减少及诊断：明确诊断，减轻症状，挽救生命，减少医疗纠纷医疗纠纷什么是串联质谱？什么是串联质谱？一种特殊的“生化”检测技术一种特殊的“生化”检测技术特异性：检测分子量，内标定量显著降低假阳性率特异性：检测分子量，内标定量显著降低假阳性率敏感性：明显降低假阴性率敏感性：明显降低假阴性率高通量：一次可以检测几十种小分子物质（高通量：一次可以检测几十种小分子物质（3030- -5050多种多种疾病），一台仪器每天检测疾病），一台仪器每天检测500500～～600600个样品，每个标本个样品，每个标本2 2- -3 3分钟分钟采血简单，可以寄送采血简单，可以寄送串联质谱能筛查哪些疾病？串联质谱能筛查哪些疾病？• 氨基酸氨基酸—氨基酸障碍疾病氨基酸障碍疾病• 酰基肉碱酰基肉碱—有机酸及脂肪酸代谢障碍疾病有机酸及脂肪酸代谢障碍疾病• 溶酶体病及脑白质营养不良溶酶体病及脑白质营养不良• SCIDSCID比较成熟比较成熟• 临床应用范围不断扩大临床应用范围不断扩大• 半乳糖血症、糖原累积症、半乳糖血症、糖原累积症、WilsonWilson病及线粒体脑肌病及线粒体脑肌病等等不能筛查病等等不能筛查指标如何判读？指标如何判读？• 需要专业医师判读需要专业医师判读• 大多是指标大多是指标增高增高有意义有意义 • 但游离肉碱、瓜氨酸、长链酰基肉碱但游离肉碱、瓜氨酸、长链酰基肉碱降低降低有意义有意义• ““主要主要””和和““次要次要””分析物的结果，需要结合分析分析物的结果，需要结合分析• 此外各检测物之间的比值有很大的帮助此外各检测物之间的比值有很大的帮助• 串联质谱分析产生的串联质谱分析产生的““海量海量””数据须认真分析，以数据须认真分析，以取得阳性结果，减少错误和误解取得阳性结果，减少错误和误解异戊酸血症异戊酸血症C5C5戊二酸血症戊二酸血症I I型型C5DCC5DC精氨酸血症精氨酸血症ARGARG酪氨酸血症酪氨酸血症TYRTYR一个指标对应一种疾病串联质谱指标判读串联质谱指标判读多个指标对应一种疾病苯酮尿症苯酮尿症PHEPHE，，TYRTYR，，PHE/TYRPHE/TYR枫糖尿症枫糖尿症LEU/ILELEU/ILE，，VALVAL戊二酸血症第戊二酸血症第IIII 型型C4C4，，C5C5，，C8C8，，C8.1C8.1，， C10C10，，C12C12，，C14C14，，C16C16极长链酰基辅酶极长链酰基辅酶 A A脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症C14.1C14.1，，C14 ,C16C14 ,C16，，中链酰基辅酶中链酰基辅酶A A 脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症C6C6，，C8,C10C8,C10，，C8/C10C8/C10短链酰基辅酶短链酰基辅酶A A 脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症C4C4，，C6C6肉碱吸收障碍肉碱吸收障碍L:C0L:C0，，C2 C2 ，长链酰，长链酰 基基1个指标对应多种疾病 3 3- -甲基巴豆酰辅酶甲基巴豆酰辅酶ΑΑ羧化酶羧化酶 缺乏症缺乏症C5OH C5OH ±±C5:13 3- -羟基羟基- -3 3- -甲基戊二酸尿症甲基戊二酸尿症C5OH C5OH ±±C6DCB B- -酮硫解酶缺乏症酮硫解酶缺乏症C5:1 C5:1 ±±C5OH多种羧化酶缺乏症多种羧化酶缺乏症C5OH C5OH ±±C3丙酸血症丙酸血症C3甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症C3瓜氨酸血症瓜氨酸血症citNICCDNICCDcit筛查阳性后怎么办？筛查阳性后怎么办？• 观察变化：暂时，继发改变观察变化：暂时，继发改变• 辅助检查：血氨、肝功、血常规、乳酸、血糖、酮体辅助检查：血氨、肝功、血常规、乳酸、血糖、酮体• 影像学影像学: :头颅头颅CT/MRICT/MRI• 特殊生化：生物素及生物素酶、尿特殊生化：生物素及生物素酶、尿GCMSGCMS、氨基酸分析、氨基酸分析• 基因及酶学检测基因及酶学检测国内外串联质谱筛查开展情况国内外串联质谱筛查开展情况全球串联质谱筛查一览全球串联质谱筛查一览新西兰新西兰 印度印度 比利时比利时 意大利意大利 法国法国 西班牙西班牙 卢森堡卢森堡 奥地利奥地利台湾地区台湾地区 香港香港 澳大利亚澳大利亚 俄罗斯俄罗斯 日本日本 韩国韩国 印度印度 哥斯达黎加哥斯达黎加美国、欧洲以及亚洲发达地区，均已经广泛开展串联质谱美国、欧洲以及亚洲发达地区，均已经广泛开展串联质谱美国美国 加拿大加拿大 荷兰荷兰 瑞士瑞士 墨西哥墨西哥 巴西巴西 智利智利 泰国泰国英国英国 沙特阿拉伯沙特阿拉伯 丹麦丹麦 挪威挪威 瑞典瑞典 德国德国 波兰波兰 葡萄牙葡萄牙•内分泌疾病2- •血红蛋白病31 •听力筛查1- •囊性纤维化1- •代谢性异常（代谢性异常（ MS/MS MS/MS 串联质谱技术）串联质谱技术） –氨基酸代谢异常68 –生物素酶确乏症1- –糖类代谢异常12 –脂肪酸代谢异常58 –有机酸代谢异常96 • SCID 严重免疫缺陷综合症1-•先天性心脏病1-Total313125美国串联质谱筛查一览强制筛查强制筛查可选筛查HRSA 美国健康与人类服务部 ACMG 美国医学遗传学会美国美国HRSA/ACMGHRSA/ACMG发布的新生儿筛查疾病种类发布的新生儿筛查疾病种类美国串联质谱筛查一览美国串联质谱筛查一览100%开展质谱筛查开展质谱筛查串联质谱新生儿筛查欧洲开展情况串联质谱新生儿筛查欧洲开展情况国家国家筛查疾病筛查疾病德国德国PKU, MSUD, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPTⅠⅠ,CPT II,CACT, IVA, GAI奥地利奥地利PKU, MSUD, TyrI, Cit, ASL, Homocyst, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, CTD, KTD, HMG-CoA LD, MMA, PA, IVA, GA I, 3-MCCD比利时比利时PKU, MSUD, TyrI, MCADD, LCHADD, VLCADD, CPT I,CPT II,CACT, CTD, KTD, HMC, MMA, PA, IVA, GA I, 3-MCC丹麦丹麦PKU, MSUD, Cit, ASL, Arginase, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, CTD, HMG-CoA LD, MMA, PA, IVA, GA I, 3-MCC荷兰荷兰PKU, MSUD, Homocyst, TyrI, MCAD, LCHAD, VLCAD, HMC, IVA, GA I, 3-MCC波兰波兰PKU, MSUD, TyrI, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, CTD, IVA, GA I葡萄牙葡萄牙PKU, MSUD, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, IVA, GA I, GAMTD西班牙西班牙PKU, MSUD, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, IVA, GA I瑞士瑞士PKU, MCAD英国英国PKU,MCAD国内串联质谱开展现状国内串联质谱开展现状2342002年2009年2012年2013年新华医院开始开展杭州市政府免费筛查湖南启动筛查湖南率先纳入普筛1已经开展：已经开展： 1. 全国超过全国超过60多个实验室多个实验室 2. 22个省市自治区个省市自治区 计划开展：计划开展： 预计每年增加预计每年增加20个实验室个实验室浙江省浙江省MSMS新筛（约新筛（约143万）万）---27种疾病种疾病No.No.病名病名氨基酸代谢异常（氨基酸代谢异常（1111））1 1苯丙酮尿症苯丙酮尿症 2 2BH4BH4缺乏症缺乏症 3 3高蛋氨高蛋氨酸尿症酸尿症 4 4枫糖尿症枫糖尿症 5 5瓜氨酸血症瓜氨酸血症 6 6瓜氨酸血症瓜氨酸血症IIII型型 7 7精氨酸血症精氨酸血症 8 8鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 9 9氨甲酰磷酸转移酶缺乏症氨甲酰磷酸转移酶缺乏症 1010脯氨酸血症脯氨酸血症 1111酪氨酸血症酪氨酸血症I I型型总体发病率总体发病率≈：：1:6,000No.No.病名病名有机酸代谢异常（有机酸代谢异常（9 9））1 1甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 2 2丙酸血症丙酸血症 3 3异戊酸血症异戊酸血症 4 4b b- -酮硫解酶缺乏症酮硫解酶缺乏症5 5戊二酸血症戊二酸血症I I型型6 63 3- -甲基巴豆酰辅酶甲基巴豆酰辅酶A A羧化酶缺乏症羧化酶缺乏症 7 7异丁酰辅酶异丁酰辅酶A A脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症 8 83 3羟基羟基3 3甲基戊二酸尿症甲基戊二酸尿症 9 9多种羧化酶缺乏症多种羧化酶缺乏症No.No.病名病名脂肪酸代谢异常（脂肪酸代谢异常（7 7））1 1原发性肉碱缺乏症原发性肉碱缺乏症 2 2短链酰基辅酶短链酰基辅酶A A脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症 3 3中链酰基辅酶中链酰基辅酶A A脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症 4 4极长链极长链酰基辅酶酰基辅酶A A脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症5 5多种酰基辅酶多种酰基辅酶A A脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症6 6肉碱棕榈转移酶肉碱棕榈转移酶I I 7 7肉碱棕榈转移酶肉碱棕榈转移酶IIII卫生经济学效益卫生经济学效益按照目前卫生经济学的研究，投入产出比超过按照目前卫生经济学的研究，投入产出比超过1 1：：5 5（（3030多种疾病筛查，收费仅多种疾病筛查，收费仅300300元元- -400/400/人份，合计人份，合计1010元左右每种疾病）元左右每种疾病）目前被认为是公共卫生领域最值得开展的一个项目目前被认为是公共卫生领域最值得开展的一个项目串联质谱在新筛和临床高危筛查中的应用串联质谱在新筛和临床高危筛查中的应用• 诊断主要依赖于诊断主要依赖于MSMSMSMS• 氨基酸分析氨基酸分析• 尿尿GCMSGCMS对对部分部分氨基代谢障碍有鉴别意义（尿素循环氨基代谢障碍有鉴别意义（尿素循环障碍）障碍）• 疾病特点：一般疾病特点：一般进展缓慢进展缓慢，渐进性损害（例外：部，渐进性损害（例外：部分尿素循环障碍及枫糖尿症）分尿素循环障碍及枫糖尿症）• 左旋肉碱左旋肉碱不是不是基本药物基本药物氨基酸代谢异常氨基酸代谢异常• 新筛（非串联）排除其他代谢病新筛（非串联）排除其他代谢病（酪氨酸血症，（酪氨酸血症，NICCDNICCD））• 持续持续PHE12>12岁，每月岁，每月- -3 3月月（感染、更换食谱、（感染、更换食谱、phephe波动每波动每3 3天）天）• BH4BH4缺乏症：缺乏症：phephe控制在控制在12>12岁岁 120120- -6006003 3、孕妇、孕妇120120- -360360（孕前（孕前6 6个月至整个孕期）个月至整个孕期）4 4、、 >150umol/L,150umol/L,其他其他>80>80高氨血症高氨血症I I型（氨甲酰磷酸合成酶，型（氨甲酰磷酸合成酶，CPS。