单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除一、引言,二、,CCD,效应面法基本概念,三、,CCD,效应面法基本原理,四、,CCD,效应面法操作步骤,汇报内容,一、引言,在药学制剂工艺优化和处方筛选过程中，常需,同时,考察,多个因素,对结果的,影响,，并对结果进行优化当因素水平数,较少时可采用析因设计；较多时需采用实验次数较少的实验,设计优化法国内现在用得比较成熟的方法为,均匀设计,和,正交试验设,计,方法，虽然上述两种方法在试验处理时可以取得较佳点，,基本可以满足一般试验的要求但是它们还存在一些问题：,如试验的精度不够，建立的数学模型预测性较差，选择的试,验取值仅仅是接近最佳取值，无法精确找到最佳点，不能灵,敏地考察各因素间的交互作用等等一、引言,效应面法,(response surface methodology RSM),主要有三种常用的试验设计方案：,Box-Behnken,设计,(BBD),、均匀外壳设计,(Uniform Shell Design,，,USD),和星点设计,(Central Composite Design,，,CCD),又称,中心组合设计,(Central Composite Design,，,CCD),。
前两种较少使用，星点设计是效应曲面中,最常用,的,二阶设计，是由二水平析因设计加轴点及中心点组成，,是多因素五水平的试验设计集数学和统计学方法于一,体是一种新型的试验设计方法，它具有试验次数少，,试验精度高等特点，其在药学领域的应用已比较成熟一、引言,实例,：星点设计效应面法优选远志的提取工艺,摘要：,目的：星点设计效应面法优选远志的提取工艺方法：以乙醇浓度,回流时间和溶剂,(,倍,),量为,自变量,远志皂苷元,提取率为,因变量,对自变量各水平进行多元线性回归和二,式拟合,用效应面法选择较佳工艺条件,并进行预测分析结果：确定最优提取工艺为乙醇浓度,60%,提取时间,2.5 h,溶媒,用量,10,倍,提取,2,次,提取率预测值与理论值偏差为,-5.93%,二项式拟合复相关系,r=0.9790,结论：星点设计效应面法优选远志的提取工艺,方法简便,预测,性良好关键词：远志；星点设计；效应面优化法；远志皂苷元；提取工艺,二、,CCD,效应面法基本概念,自变量与效应变量,：所考察的因素为自变量，用,x,1,，,x,2,，,，,x,n,表示；考察指标称结果或为效应变量,(response),，用,y,表示。
CCD,效应面优化法主要考察自变量对效应变量的作用并对其优化自变量必须连续且可由试验者准确控制效应面与效应面函数,：效应与考察因素之间的关系可用函数,y=f(x,1,，,x,2,，,，,x,n,)+,表示,(,为噪音即偶然误差,),，则,f,称为效应面函数，该函数所代表的空间曲面称为效应面模拟效应面与模拟效应面函数,：在实际操作中，常用近似函数,y=f (x,1,，,x,2,，,，,x,n,)+,估计真实函数,f,，则,f,称为模拟效应面函数，该函数所代表的空间曲面为模拟效应面，也是优化法实际操作效应面二、,CCD,效应面法基本概念,效应面可用,三维效应面图,(,或称因变量面图,),或者,二维等高线图,表示从效应面上可以直观地找到自变量取不同值时的效应值，反过来在效应面上选取一定效应值亦可以找出相对应的自变量取值，即在效应面上选定较佳效应值范围后可对应求出较佳试验条件三、,CCD,效应面法基本原理,宏观上讲，效应面优化法就是通过描绘效应对考察因素的效应面，从效应面上选择较佳的效应区，从而回推出自变量取值范围即最佳实验条件的优化法使用起来直观、方便、效果较好简单,地说，效应面优化法就是通过拟合效应变量对考察因素变量的效应面，即函数,f,不可能用数学模型表述，效应对因素的真实效应面只是假想的，但可以用某一数学模型,f,近似地模拟函数,f,，依据该模型可以描绘效应面，从效应面上选择最优的效应域，利用,f,求得自变量,x,1,，,x,2,，,，,x,n,取值范围即最佳试验条件的优化法。
数学模型,f,与,f,的,近似程度直接关系,到效应面的近似程度与,优选条件的准确度,四、,CCD,效应面法操作步骤,事实上，效应面优化法为一循序渐进的方法，试验者可从,任一水平入手，这时可能离较优区较远，效应面的弯曲度,不大，可用较简单的线性模型模拟，通过线性模型采用最,速下降法,(steepest descent),向较优区逼近当进入较优,区后，该处面弯曲度增大，表明线性模型模拟已不再适,合，须用两次以上的非线性数学模型拟合，选取该处因素水平范围以获得较佳优化效果4.1,考察因素水平范围的确立,四、,CCD,效应面法操作步骤,一次模型拟合可用单纯形设计法，国内常用的正交和均匀,设计亦可循序渐进法确定水平范围虽然较准确，然而操,作繁琐，耗时长，目前多数研究者均采用在预试验的基础,上凭经验直接确定水平范围的办法，一般所选范围为实验所允许的最大可能取值范围，效果亦良好4.1,考察因素水平范围的确立,四、,CCD,效应面法操作步骤,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺预实验结果显示：回流提取的考查因素为,提取次数、乙醇,浓度、提取时间和溶剂量,因提取次数为非连续变量,，,回,归处理较困,难，结合预实验结果和工业生产的实际，暂固,定为,2,次，其余因素的水平范围据预实验的结果而定。
乙醇浓度,(X,1,),：,90.00%-50.00%,提取时间,(X,2,),：,200min-40min,溶剂量,/,倍,(X,3,),：,14-6,4.1,考察因素水平范围的确立,四、,CCD,效应面法操作步骤,通常实验表是以代码的形式编排的，实验时再转化为实,际操作值，一般水平取值为,0,，,1,，,，其中,0,为中,值，,为极值，,=(F),1/4,，,F,为析因设计部分实验次数，,F=k,2,(k,为因素数,),或,F=k,2,1/2(,一般,5,因素以上采用,),在确定各因素水平的极大,(+),和极小值,(-),以后，依据,水平代码分别求出,+1,，,0,，,-1,所代表的物理量1,，,0,水,平的安排,遵循任意两个物理量之间的差值与对应代码之,间差值成等比的原则,4.2,效应面设计,四、,CCD,效应面法操作步骤,4.2,效应面设计,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺表,1,因素水平表,以,X,1,为例：代码,-1,所对应的物理量,X,的计算,求解得,X=58.45,水平,(levels),因素,(factors),(X,1,),乙醇浓度,/%,(X,2,),提取时间,/min,(X,3,),溶剂量,/,倍,+1.732,90.00,200.00,14.00,+1,81.55,166.19,12.31,0,70.00,120.00,10.00,-1,58.45,73.81,7.69,-1.732,50.00,40.00,6.00,X,四、,CCD,效应面法操作步骤,CCD,表由三部分组成：,(1),2,k,或,2,k,1/2,析因设计,。
2),极值点,由于二水平的析因设计只能用作线性考察，,需再加上第二部分极值点，才适合于非线性拟合如果以坐标表示，极值点在坐标轴上的位置称为轴,点,(axial point),或星点,(star point),，表示为,(,，,0,，,，,0),，,(0,，,，,，,0),，,，,(0,，,0,，,，,),星点的组数与因素数相同3),一定数量的中心点重复试验,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺4.2,效应面设计,四、,CCD,效应面法操作步骤,表,2,星点实验设计与结果,4.2,效应面设计,实验号,X,1,X,2,X,3,远志皂苷元,含量,(mg/g),远志皂苷元,提取率,(%),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,1520,-1,+1,-1,+1,-1,+1,-1,+1,-1.732,+1.732,0,0,0,0,0,-1,-1,+1,+1,-1,-1,+1,+1,0,0,-1.732,+1.732,0,0,0,-1,-1,-1,-1,+1,+1,+1,+1,0,0,0,0,-1.732,+1.732,0,23.38,19.39,26.37,22.52,26.51,19.01,30.99,26.76,28.79,16.93,20.90,28.94,25.68,29.90,28.54,63.50,45.44,78.09,57.44,72.11,45.81,83.66,73.24,82.43,32.33,48.37,81.54,69.02,81.76,78.04,四、,CCD,效应面法操作步骤,在进行该项操作之前，必须保证：,(1),严格按设计表进行实验，控制实验误差在最小范围内，如,果所得数据重复性较差，则很难得到满意的实验结果；,(2),所有变量,必须为连续变量,，,以保证所建立的方程具有较好,的预测性能。
模型拟合的优劣可用方差分析进行判断效应与因素之间的关系一般为非线性的，与此对应的效应面一般有所弯曲这时再使用线性模型就显得不合适了，须用,二次以上的多元非线性方程式,多元非线性拟合是一项非常复杂的工作目前，处理数据的统计软件有：,SAS(Statistcal Analysis System),、,Design Expert,、,SPSS(Statistcal Package for the Social Science),、,STAT(STATISTICA),4.3,多元线性或非线性拟合,四、,CCD,效应面法操作步骤,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺效应值如表,2,所示，以远志皂苷元提取率为因变量对各因素进行多元线性回归和二项式拟合，使用,statistica,软件包，拟合模型如下,:,多元线性回归：,Y=b,0,+b,1,X,1,+b,2,X,2,+b,3,X,3,多元线性回归以,F,检验,判断模型优劣多元线性回归：,F(3,，,16)=14.1942,，,P=0.000090.01,，,r=0.8526,尽管模型通过检验，但复相关系数较低，拟合度不佳，预测性较差，因此线性模型不合适。
4.3,多元线性或非线性拟合,四、,CCD,效应面法操作步骤,4.2,多元线性或非线性拟合,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺二项式：,Y=b,0,+b,1,X,1,+b,2,X,2,+b,3,X,3,+b,4,X,1,2,+b,5,X,2,2,+b,6,X,3,2,+b,7,X,1,X,2,+b,8,X,1,X,3,+,b,9,X,2,X,3,对于多元非线性估计，软件包对,10,个系数分别进行,方差分析,(ANOVA),，通过,t,检验,在,P0.05,水平上拒绝某些系数，有时为了防止意外丢失某些项，可于,P0.1,或更高水平上拒绝某些系数，删除这些项后，再进行非线性估计，达到模型简化的目的二项式结果见表,3,四、,CCD,效应面法操作步骤,表,3,二次多项式非线性估计结果,模型的复相关系数,r=0.9838,，先删除最不可信的,b,3,和,b,8,项,重新拟合，再根据,P,值依次删除,b6,和,b7,项，再拟合，结果见表,4,4.3,多元线性或非线性拟合 实例,估计值,标准误,t,P,b,0,b,1,b,2,b,3,b,4,b,5,b,6,b,7,b,8,b,9,-151.5369,5.9595,0.3391,3.2484,-0.0531,-0.0021,-0.2011,0.0031,0.0093,0.0145,60.0473,1.1479,0.2388,5.1829,0.0071,0.0004,0.1765,0.0。