乳腺癌超声征象与分子分型相关性的研究进展 摘要:乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率居高不下，且近年来呈不断增长的趋势，严重危害女性身心健康乳腺癌早期症状不明显，确诊主要靠穿刺活检，但其为有创检查，如何早期对乳腺癌进行诊断且减少对患者的创伤成为新的研究问题乳腺癌的分子分型是依据雌、孕激素受体（ER、PR）及HER-2还有KI-指数而进行的分型，为目前国内外应用最为广泛的乳腺癌分型近年研究发现，不同分子分型的乳腺癌在临床表现、实验室检查、影像学表现、放化疗敏感性及预后方面有较大差异性，因此研究乳腺癌各类分子分型的不同特征，以便更好的诊断、治疗以及预测患者的治疗效果具有十分现实的意义本文就乳腺癌各分子分型及其超声征象之间相关性的研究进展做一综述关键词：乳腺癌分子分型、超声、雌孕激素受体、HER-2、Ki-67指数乳腺癌是威胁女性健康的常见恶型肿瘤之一，发病率为各类妇科恶性肿瘤之首，且患病人数有逐年上升之势，其中男性患者由于乳腺癌的分子亚型决定了不同的分子生物学特征及病理特征，因而其超声变现也不尽相同，在临床表现方面，对于治疗的敏感性及预后等方面也有较大差异。
随着近年来关于乳腺癌的分子分型的研究日趋深入，如果将各类分子分型及乳腺癌超声征象进行对比并归纳总结其相关性，探讨其内在联系，可直观简便选择治疗方案，并对预后进行评估，改善生存质量，延长寿命1.乳腺癌超声征象的描述在超声声像图中，乳腺癌的超声表现主要从以下几个方面进行描述：纵横比、形态、肿块边缘的情况、内部及周围回声、血流分布的表现1.1各超声征象的含义1.1.1乳腺癌结节的形态纵横比是指肿物前后径、上下径或左右径≥1；癌肿结节的形状主要有椭圆形及不规则形两种，椭圆形的一般是指肿物边界含有2-3个波浪状，如果连续分叶＞3个则是不规则形；乳腺癌肿边缘是指肿物本身的边界，相当于人的皮肤或其他物体的轮廓线，边缘的不完整性或不清晰包括以下几种情况：边缘模糊不清、边缘有成角、微小分叶或者是有毛刺，当边缘不清晰时，肿瘤结节可同时具备以下某种或多种特征：如模糊、成角、微分叶、毛刺，也就是说不同的边缘特征能同时出现1.1.2结节内部及后方回声肿块内部回声情况是与周围脂肪回声作比较，多数的乳癌结节内部呈现的是低回声，内部回声较为典型的是微钙化，微钙化是指钙化灶大小在0.5mm以内，但是超声检查对钙化灶的检出效果不理想，在低回声肿块时较为明显，另外粗钙化者并不代表可以直接诊断为良性结节，多数的化生性乳腺癌肿块内部表现为粗钙化，说明簇状钙化对于乳腺癌的诊断十分重要，LevyL等[1]研究发现在ER阴性的化生性乳腺癌中，簇状钙化的发生率与HER-2呈正相关，簇状钙化代ER-2的表达水平高，同时说明患者预后不佳。
回声晕指的是肿块与周围组织之间没有明了的界线，而是增厚的强回声或低弱回声，是某些脓肿或恶性组织的伴随特点，乳腺癌病灶周围多伴有高回声晕；声影是当超声波经过某些组织时，超声波不能达到这些组织的后方，因而在其后方出现无回声或低回声,即声影，这些组织通常是对声波具有强反射、声衰减或声吸收较强的特点，当肿块内间质成分增多且排列紊乱时，肿块后方就会出现回声衰减，这是由于乳腺癌间质的主要成后方回声衰减的情况成分成纤维母细胞，这种细胞能产生丰富的纤维组织，使间质纤维化乳腺癌结节后方的声影与癌肿纤维化有关，而与是否伴有潜在癌肿无关纤维组织的声阻抗大，超声波穿透这些乳癌结节时能量大幅衰减，形通常情况下，乳腺癌结节大多数表现为后方回声衰减形成低弱声影，也有个别病例表现为无衰减甚至增强1.1.彩色多普勒表现CDFI示结节内血流信号丰富但杂乱，常有血管穿过而且与肿块表面垂直（即穿支血管），这一点在超声造影时表现得更为直观，目前相关研究指出，乳腺癌结节的血流丰富程度与年龄、ER及PR的表达水平、Ki-67指数还有免疫分型并没有相关性1.2乳腺癌的超声征象大部分浸润性乳腺癌的超声征象较为典型，主要表现为肿块形态不规则，其纵横比（肿物前后径、上下径或左右径≥1），边缘分界欠清晰，可见成锐角的毛刺，内部回声弱于乳腺脂肪回声，其内可见成簇存在的微小（＜0.5mm）钙化点，肿块周边可有高回声晕或者高回声过渡带，后方常伴有回声衰减。
彩色多普勒示血流杂乱，常有穿支血管2.乳腺癌的分子分型目前国内外应用的是根据ER、PR、HER-2的表达水平及Ki67指数将乳腺癌分为LuminalA型、LuminalB型、Her-2过表达型及Basallike型4种类型2.2.分子分型的相关生物学指标目前应用最为广泛、研究最为深入的是将乳腺癌分为四种分子亚型，即Her-2过表达型、Basallike型、LuminalA型及LuminalB型四种，该分型是根据乳癌患者ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）、HER-2（人表皮生长因子受体-2）的表达水平及Ki67指数进行分类的2.2.1各生物学指标的意义Ki-67是一种由MKI-67基因编码的核蛋白，又称为MKI-67，在病理免疫组化中经常用到，它提示细胞的增殖活跃程度[2]Ki-67高表达与患者高复发风险有关，且在预测患者化疗反应性方面具有一定参考意义，但对Ki-67阳性指数的评定尚存在争议，至今仍无统一标准，参照乳腺癌国际专家组标准，Ki-67指数以14%为界[3]ER、PR是雌孕激素受体，对性器官的生长发育有调节作用，乳腺癌是其主要靶器官之一，正常情况下及癌变时细胞中都会有二者的表达，只是在癌变时ER、PR的表达水平越高，说明癌细胞的分化程度越好。
但是ER、PR两者并非是各自独立、互不干扰的当乳腺癌发生转移时，ER可表现出保护功能，即当ER表达越低则易出现转移，而ER功能的完整性则是依赖PR，PR的高表达提示ER处于功能状态HER-2原癌基因于上世纪80年代分别由三个研究小组独立发现[4]，CoussensL及SchechteAL等对Neu、HER-2、C-erbB-2进行了基因测序及染色体定位分析,证实它们是同一基因[5]正常的乳腺细胞中HER-2会有低水平的表达，但是在乳腺细胞癌变时大约有1/3的细胞会有HER-2的高表达国内外许多研究表明HER-2的过度表达与ER、PR的缺失有关3.各分子分型的临床与超声特点3.1LuminalA型LuminalA型是指免疫组化及检测ER阳性和（或）PR阳性且HER-2阴性且Ki-67表达较低(＜14%)此中类型是最常见的类型，Ihemelandu等[6]的新近研究显示，LuminalA型乳腺癌发病率为50%，但另有Bullier[7]等认为LuminalB型发生率居首位另外，LuminalA型也是预后最好的一种类型从超声表现来说，该种类型的乳腺癌一般以较小肿块的形式出现，约有51.9%的病例肿块最大径≤2cm，肿块内可见细小(＜1mm)钙化灶，这是由于供血不足而发生的癌细胞的3死及钙盐沉积而形成的，有相关研究表明[8、9]，LuminalA型出现微钙化的概率较低，约占38%。
在肿瘤边缘形态多较规整，可见到分叶现象，但是边界尚清LuminalA型不出现明显的毛刺，毛刺可能由于肿瘤组织周围结缔组织反应性增生，使癌细胞的扩散受到限制，从而形成一种保护性机制，因此有“毛刺征”的乳腺癌大多数分化级别较高，肿瘤的侵袭性较低，对内分泌治疗敏感3.2LuminalB型是指ER和（或）PR阳性且HER-2阴性、Ki67≥14%的分子类型，其基因表达模式及生物学特性与LuminalA型相似，可以轻度表达luminalA型的分子生物学特征，但发病年龄倾向于年龄较长者，同LuminalA型相比，LuminalB型乳腺癌具有组织学分级低、淋巴结转移发生率高等临床特征,超声则显示肿瘤边界不清、微钙化明显、血供丰富等特点[10]，而与增殖相关的基因则相对高表达[11]，多数的LuminalB型其BI-RADS分级都在4b以上3.3Basallike型现在普遍将此种类型称为三阴型，即ER、PR、HER-2均为阴性，而Ki-67为任意表达水平，但实际上并不完全等同于三阴型，有研究显示，basal-like型乳腺癌患者中有14%HER-2阳性，5%～45%ER阳性[12]，而三阴性乳腺癌中只有90%左右属于basal-like型。
研究发现,Basal-like型乳腺癌好发于年轻女性，且与其他亚型的乳腺癌相比，其恶性程度高且预后差，是近几年乳腺癌的研究热点目前已有报道证明[13]Basal-like型乳腺癌大多表现为膨胀式快速生长方式，边缘呈“推挤样”改变，且由于癌细胞由于生长速度过快而相对乏血供，所以常常伴有坏死,故相比于其他亚型的乳腺癌,超声表现多为大肿块型，边界清，较少伴有细小钙化，内部可见无回声的坏死区,而肿块后方回声增强在彩色多普勒方面，Basal-like型乳腺癌周边常见环状血流，这可能验证了肿块内细胞坏死及快速膨胀式的生长方式与癌肿的转移有密切相关性3.4HER-2过表达型是指ER、PR表达为阴性，而HER-2过高表达的一种分子亚型，但是Ki-67可以为任意表达水平HER-2过表达型乳腺癌常表现为恶性程度高、生存率低、预后较差、化疗缓解期缩短等临床特点Li等[14]指出在发生淋巴转移和组织侵润病例中，ER、PR阳性表达率明显低于未发生淋巴转移及组织浸润者根据姜文斌等[15]的研究可知，微小钙化的出现与HER-2呈正相关，尤其在HER-2过表达型导管原位癌中微小钙化表现的更为典型另外Surowiak等[16]报道成纤维母细胞的含量与HER-2的表达呈正相关，同Basal-like型类似，此种类型的乳腺癌肿块体积较大，又因为其ER、PR表达为阴性，因而恶性程度高、内分泌治疗效果差、预后不理想等临床特点。
综上所述，乳腺癌的分子分型,为我们预测乳腺癌风险性、选择内分泌治疗方法、评估患者预后等方面提供了重要依据，从超声诊断方面来说，通过对乳腺癌超声声像图特征的研究，可对乳腺癌的生物学行为、临床预处理及判断患者预后等提供更多依据鉴于超声简便、能实时观测且无辐射的优势，应该将超声检查在乳腺癌的诊断与治疗上的优势发挥到极致参考文献：1、LevyL,SuissaM,ChicheJF,etal.BIRADSultrasonography[J].Europeanjournalofradiology,2007,61(2):202-211.2、HanprasertpongJ,TungsinmunkongK,ChichareonS,etal.Correlationofp53andKi-67(MIB-1)expressionswithclinicpathologicalfeaturesandprognosisofearlystagecervicalsquamouscellcarcinomas[J].JObstetGynaecolRes,2010,36(3):572-580.3、夏银娣,朱慧庭,王庆萍,蒋蓓琦,贺其志.乳腺癌患者Ki67指数的临床意义[J].中国医刊,2017,52(01):68-71.4、SingletonTP,StricklerJG.ClinicalandpathologicsignificanceoftheC-erbB-2(HER-2/neu)oncogene〔J〕.PatholAnnu,1992,27Pt1:165-190.5、CoussensL，Yang-FengTL,LiaoTC,etal.TyrosinekinasereceptorwithextensivehomologytoEGFreceptorshareschromosomallocationwithneuoncogene[J].Science,1985,230(4730。