中华实验和临床感染病杂志(电子版)2009年11月 第3卷 第4期Chin J Ex p Clin InfectDis (Electronic Edition),Nove mber2009, Vol 3, No. 4·449 ··指南· 肝性脑病诊断治疗专家共识肝性脑病诊断治疗专家委员会肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是临床上常见的一种以代谢紊乱为基 础的神经精神异常综合征,是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一,发病机制 复杂为更好地规范HE的临床诊疗工作,《中华实验和临床感染病杂志(电子 版)》 和《 中国肝脏病杂志(电子版)》 编辑部组织全国知名肝病专家就当前我国 HE的诊断治疗方面的问题进行了广泛讨论,并参考国内外相关文献,形成如下 共识共识意见的循证医学证据等级见表1表1 推荐方案的循证医学证据等级证据等级 数据类型ⅠⅡⅢMeta分析或多项随机的试验结果单项随机试验或非随机的实验研究结果病例报道研究或专家的推荐意见一、 肝性脑病的概念及临床分型 1.肝性脑病的概念: HE是由急、 慢性肝功能衰竭或各种门 2 体分流(porto2 systemic venous shunting)引起的、 以代谢紊乱为基础的、 并排除了其他已知脑病的 中枢神经系统功能失调综合征。
该综合征具有潜在的可逆性临床上可以表现 为程度和范围较广的神经精神异常,从只有用智力测验或电生理检测方法才能检 测到的轻微异常,到人格改变、 行为异常、 智力减退,甚至发生不同程度的意识障 碍过去所称的肝性昏迷(hepatic coma) ,在现在看来只是HE中程度严重的一 期,并不能代表HE的全部 2.肝性脑病的临床分型:根据HE病因不同可分为下列3种类型[1] A型:急性肝功能衰竭(acute liver failure)相关的HE,常于起病2周内出现 脑病症状亚急性肝功能衰竭时, HE出现于2～12周,可有诱因 B型:门 2 体旁路性(portal systemic bypass) HE,患者存在明显的门 2 体分流,但 无肝脏本身的疾病,肝组织学正常临床表现和肝硬化伴HE者相似这种门 2 体分流可以是自发的或由于外科或介入手术造成如先天性血管畸形、 肝内或肝 外水平门静脉的部分阻塞(包括外伤、 类癌、 骨髓增殖性疾病等引起的高凝状态 所致的门静脉及其分支栓塞或血栓形成) ,以及淋巴瘤、 转移性肿瘤、 胆管细胞癌 压迫产生的门静脉高压,而引起门 2 体分流 C型:慢性肝病、 肝硬化基础上发生的HE,常常伴门脉高压和(或)门 2 体分 流,是HE中最为常见的类型。
其中肝功能衰竭是脑病发生的主要因素,而门 2 体 分流居于次要地位根据HE临床症状的轻重又可将C型HE分为轻微HE (minimal HE,MHE)及有临床症状的HE( symptomatic HE, SHE) (表2)·450 ·中华实验和临床感染病杂志(电子版)2009年11月 第3卷 第4期Chin J Ex p Clin InfectDis (Electr onic Edition),Nove mber2009, Vol 3, No. 4表2 C型肝性脑病的亚型MHE无临床及常规生化检测的异常,仅用神经心理学或神经生理学检测方法才能检测到智力、 神经、 精神等方面的轻微异常SHE主要表现在认知、 精神和运动的障碍又可分为发作性和持续性两类发作性HE有诱因的HE常常在进食大量高蛋白食物、 上消化道出血、 感染、 放腹水、 大量排钾利尿剂应用后发生 自发性HE无明确诱因即可发生 复发性HE1年内有2次或以上HE发作 持续性HE轻型HE相当于West2Haven 1级 重型HE相当于West2Haven 2～3级 治疗依赖性HE经药物治疗症状可迅速缓解,但停药后很快加重在我国,大多数HE为C型,即在慢性肝病、 肝硬化基础上发生的,常常伴门 脉高压和门 2 体分流;而A型及B型相对较少。
二、 肝性脑病的发病机制 HE发病机制迄今尚未完全阐明,目前已提出多种学说其发生的疾病基础 是急性、 慢性肝功能衰竭和(或)门 2 体分流,致肠道吸收的毒性物质不能由(或不 经过)肝脏解毒、 清除,直接进入体循环,透过血脑屏障到达脑组织而引起中枢神 经系统功能紊乱,是多种因素综合作用的结果其中高血氨是公认的最关键因素 之一[2 ],特别是在慢性肝病、 肝硬化(和/或有门 2 体分流)相关的HE各种原因 所致氨生成增多及清除减少均可引起血氨升高氨对中枢系统的毒性作用主要 是干扰脑能量代谢,其次还可影响中枢兴奋性神经递质如谷氨酸及抑制性神经递 质谷氨酰胺、 γ2 氨基丁酸(gama2aminobutyric acid, GABA)的平衡而产生中枢抑制 效应其他尚有假性神经递质学说,如当鱆胺与苯乙醇胺取代了正常神经递质 时,则神经传导发生障碍GABA受体复合物的作用、 支链氨基酸与芳香族氨基 酸比例失衡、 脑细胞水肿、 星形细胞功能失调、 硫醇、 短链脂肪酸毒性、 锰沉积等也 参与其发生[3]三、 肝性脑病的常见诱发因素 A型HE因急性肝功能衰竭引起大量肝细胞破坏,残存肝细胞不能有效清除 毒物而导致中枢神经系统功能紊乱。
相当于内源性HE,又称非氨性脑病,常常 无明确诱因;单纯B型HE在我国少见;慢性肝功能衰竭或伴有门体分流的患者, 肝脏尚能处理有限的代谢毒物,一旦这些毒物产生增多,超过肝脏的代偿能力,即 发生C型HEC型HE的发生在很大程度上与下列诱因有关 1.摄入过量的含氮食物:慢性肝功能衰竭或伴有门 2 体分流的患者对蛋白质 食物的耐受性较差,尤其是动物蛋白,进食过多,蛋白在肠道被细菌分解,产生大 量氨及芳香族氨基酸,而诱发HE口服铵盐、 尿素、 蛋氨酸等使含氮物质吸收增 加,也可使血氨升高而诱发HE 2.消化道大出血:致肠道内大量积血(每100 ml血相当于食入15～20 g蛋 白) ,可使肠道产氨增加,同时由于血液中缺乏异亮氨酸,当积血消化吸收后,血 中亮氨酸、 缬氨酸增加,刺激支链氨基酸脱氢酶活性增加,使血中支链氨基酸分解 增加,加重了支链氨基酸/芳香族氨基酸比例的失衡失血后血容量不足,脑缺中华实验和临床感染病杂志(电子版)2009年11月 第3卷 第4期Chin J Ex p Clin InfectDis (Electronic Edition),Nove mber2009, Vol 3, No. 4·451 ·血、 缺氧,还可增加中枢神经系统对氨及其他毒性物质的敏感性。
3.感染:如自发性腹膜炎、 肺炎、 尿路感染、 菌血症等,可增加组织分解,代谢产 氨增多;同时可继发内毒素血症,加重肝损伤,增加血脑屏障的通透性,促发HE 4.电解质紊乱:低血钠能影响细胞内外渗透压而导致脑水肿,诱发HE;低血 钾常合并代谢性碱中毒,大量利尿或放腹水亦可引起碱中毒,体液中H+减少, NH4+容易变成NH3,而易被肠道吸收或通过血脑屏障诱发HE 5.氮质血症:各种原因所造成的血容量不足,厌食、 腹泻或限制液体用量、 应 用大量利尿剂或大量放腹水,均可诱发肾前性氮质血症;肝肾综合征或其他原因 可致的肾性氮质血症均可导致血氨升高 6.便秘:使肠道来源的氨及其他毒性物质与肠黏膜的接触时间延长,吸收增 加 7.低血糖:可使脑内脱氨作用降低 8.镇静剂:镇静、 催眠药可直接与脑内GABA2 苯二氮卓受体结合,对大脑产 生抑制作用 四、 肝性脑病的临床表现及分期 HE的临床表现因基础病的性质、 肝细胞损伤的程度、 快慢及诱因的不同很 不一致且和其他代谢性脑病比并无特异性早期表现为MHE,常无明确的临 床症状,只有通过神经心理及智能测试才能测出,进一步可发展为有症状型HE A型HE发生在急性肝功能衰竭基础上,常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速 陷入深昏迷,甚至死亡,并伴有急性肝功能衰竭的表现,如黄疸、 出血、 凝血酶原活 动度降低等。
C型HE以慢性反复发作的性格、 行为改变、 甚至木僵、 昏迷为特 征,常伴有肌张力增高、 腱反射亢进、 扑翼征、 踝阵挛阳性,或巴彬斯基征阳性等神 经系统异常多数患者在初期为复发型,随后症状转为持续型常有高蛋白饮食 等诱因,亦可以是自发的或因停用HE治疗药物后发生C型HE患者除脑病表 现外,还常伴有慢性肝损伤、 肝硬化等表现 根据患者意识障碍程度、 神经系统表现及脑电图改变,参照我国实用内科学, 可将HE分为0～4期,但各期可重叠或相互转化[4 ](表3) 亦可参考国外广泛使用的West2Haven半定量分级表[2](见附录1)对患者的 神经精神状态进行分析、Glasgow昏迷分级表[2 ](见附录2)对患者意识障碍程度 进行分析,用简易HE严重程度评分表进行分析( clinical hepatic encephalopathy staging scale, CHESS) (见附录8)但最近Hassanein等推出的HESA (hepatic en2 cephalopathy scoring algorithm)[5](附录3)评分法在反应神经精神状态方面可能 更客观、 准确,更具可操作性。
五、 辅助检查 除肝功能异常,如胆红素升高、 酶胆分离、 凝血酶原活动度降低等有助于 HE诊断的检查包括:·452 ·中华实验和临床感染病杂志(电子版)2009年11月 第3卷 第4期Chin J Ex p Clin InfectDis (Electr onic Edition),Nove mber2009, Vol 3, No. 4表3 肝性脑病临床分期分期认知功能障碍及性格、 行为异常的程度神经系统体征脑电图改变[10]0期(轻微型肝性脑病)无行为、 性格的异常,只在心理测试或智力测试时有轻微异常无正常α波节律1期(前 驱期)轻度性格改变或行为异常,如欣快激动或沮丧少语衣冠不整或随地便溺、 应答尚准确但吐字不清且缓慢、 注意力不集中或睡眠时间倒错(昼睡夜醒)可测到扑翼样震颤不规则的本底活动(α和 θ节律)2期(昏迷前期)睡眠障碍和精神错乱为主、 反应迟钝、 定向障碍、 计算力及理解力均减退、 言语不清、 书写障碍、 行为反常、 睡眠时间倒错明显、 甚至出现幻觉、 恐惧、 狂躁可有不随意运动或运动失调腱反射亢进、 肌张力增高、 踝阵挛阳性、巴氏征阳性、 扑翼征明显阳性持续的θ波,偶有δ波3期(昏 睡期)以昏睡和精神错乱为主、 但能唤醒,醒时尚能应答,但常有神志不清或有幻觉。
仍可引出扑翼征阳性、 踝阵挛阳性、 腱反射亢进、 四肢肌张力增高,椎体征阳性普通的θ波,一过性的含有棘波和慢波的多相综合波4期(昏 迷期)神志完全丧失,不能被唤醒浅昏迷时对疼痛刺激有反应;深昏迷时对各种刺激均无反应浅昏迷时腱反射和肌张力仍亢进、 踝阵挛阳性、 由于不合作扑翼征无法检查、深昏迷时各种反射消失持续的δ波,大量的含棘波和慢波的综合波1.血氨:正常人空腹静脉血氨为6～35μg/L (血清)或47～65μg/L (全血) 在B型、C型HE时血氨升高、 而A型HE的血氨常正常 2.血浆氨基酸失衡:支链氨基酸减少、 芳香族氨基酸增高、 二者比值 ≤1(正 常> 3) ,但因需要特殊设备,普通化验室无法检测 3.神经心理和智能测试:对轻微型HE的诊断有重要帮助目前该测试方 法有多种,但多数受患者年龄、 性别、 受教育程度影响 推荐使用数字连接试验A (number connection test A,NCT2A)、 数字连接试验 B (number connection testA,NCT2B)、 轨迹描绘试验( line2tracing test, LTT)、 构建 能力测试( brief visuospatial memory test2revised, BVMT2R) (附录5)、画钟试验 (clock drawing test, CDT)[6](附录6)、 。