新型免疫调节剂——来氟米特的研究进展_临床医学论文 ［摘要］ 来氟米特是一种结构简单的新型免疫抑制剂，可有效地控制类风湿性关节炎的 发展 ，阻止骨的破坏，不良反应小，具有较好的耐受性近年在肾脏疾病方面的研究也有一些可喜的进展 ［关键词］ 来氟米特；类风湿性关节炎；药物评价 来氟米特（leflunomide，LEF）是一种结构简单的新型免疫抑制剂，1998年9月获得美国FDA批准后，相继在欧洲和美洲等地上市，是一个以 治疗 类风湿性关节炎（RA）为主的新型免疫调节剂，来氟米特还被认为是10余年来开发的第一种专用于治疗类风湿性关节炎能缓解病情的药物与当今使用的抗排斥反应药物在化学结构上无任何相似性，对多种自身免疫性疾病有治疗作用临床已应用于治疗成人和尝试用于儿童类风湿性关节炎（RA），其独特的作用机制，可有效地控制疾病的发展，阻止骨的破坏，不良反应小，具有较好的耐受性，为临床治疗RA提供了更好的选择尝试将它用于肾移植、狼疮肾炎、肾小球肾炎、间质性肾炎中，也取得良好效果［1～3］ 1 药 理学 特征 1.1 化学结构 LEF是异唑类化合物，化学名为α，α，α-三氟-5-甲基异唑-N-酰基-对甲苯胺，分子式为C12H9F3N2O2。
化学结构式见图1 图1 C12H9F3N2O2化学结构式 略 1.2 作用机制［1～3］ 体外试验显示它作用于细胞的二氢乳清酸脱氢酶（dihvdrooratete dehvdrogenase，DHODH），使核内的尿嘧啶核苷单磷酸（rUMP）的合成受抑制，低水平的rUMP使细胞质内P53进入细胞核并造成核的损伤，使活化的T淋巴细胞生长受抑，降低自身免疫反应，对RA有一定的疗效 LEF是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，口服后经肝脏和肠壁细胞的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物A771726（M1），通过M1在体内发挥免疫调节作用，作用机制包括：（1）抑制嘧啶的从头合成途径，从而影响DNA和RNA的合成，使活化的细胞休眠在细胞周期的G/S期交界处或S期2）抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的黏附，LEF可以抑制中性粒细胞的趋化和表达，减缓粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量，而不影响人粒细胞的吞噬作用；（3）抑制抗体的产生和分泌，M1呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞的增殖，还可直接抑制抗体的分泌4）体内外试验表明A771726增加静止外周血淋巴细胞的转化生长因子β1（TGF-β1）蛋白的产生，抑制炎症前IL-2水平、细胞表面IL-2受体和转铁蛋白受体的表达，具有抗炎作用。
1.3 药代动力学特征［1，3］ 吸收：口服给药，LEF被代谢为活性产物M1M1在体内发挥主要的药理作用，血浆中LEF的浓度非常低，达峰时间在（0.56±0.51）天，半衰期（8.79±0.77）天其生物利用度为80%高脂饮食对M1无多大影响分布：M1主要分布于肝、肾、皮肤组织，脑组织中分布较少主要被代谢为活性产物M1及许多微量代谢物清除：活性代谢物M1在体内进一步代谢，经肾和胆汁直接排泄，43%从尿中排泄，48%从粪便中排泄最初96 h主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位活性炭或消胆胺可促进药物代谢 2 临床应用 2.1 适应证 成人活动性RA，减缓骨质破坏 2.2 用法用量及注意事项［3］ 来氟米特半衰期较长，可间隔24 h给药国外临床使用来氟米特时前3天剂量为100 mg/d，以快速达到治疗血药浓度，之后以20 mg/d维持，如果20 mg/d患者不能耐受可降至10 mg/d结合国内Ⅰ、Ⅱ期临床试验的结果，在 中国 类风湿性关节炎患者中的使用方法为前3天50 mg/d，之后20 mg/d维持在使用来氟米特治疗期间可以继续使用非甾体抗炎药或低剂量的皮质类固醇激素 来氟米特对65岁以上的患者不需改变剂量，因为没有青少年类风湿性关节炎患者使用来氟米特的疗效和安全性资料，对18岁以下的患者使用要慎重。
肾功能不全的患者血浆游离A771726的浓度比健康志愿者高且A771726不能被透析，因此肾脏损害的患者使用要慎重 对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施已服用来氟米特并打算生育的患者应中断治疗，同时服用活性炭（50 g，q6 h，连续11天）或消胆胺（8 g，tid，连续11天）以快速消除血药浓度对于伴有明显肝脏损害、乙肝或丙肝血清标志阳性、严重免疫缺陷、骨髓发育不良或严重感染者不主张使用来氟米特，患者服用来氟米特期间不得接种疫苗 如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则为：（1）如果ALT升高在正常值的2倍以内，继续观察2）如果ALT升高在正常值的2～3倍，减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然维持80～120 u/L，应中断治疗3）如果ALT升高超过正常值的3倍，应停药观察停药恢复正常后可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数患者ALT不会再次升高 如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：（1）若白细胞下降不低于3.0×109/L，继续服药观察2）若白细胞下降在（2.0～3.0）×109/L，减半量观察。
继续用药期间，多数患者可以恢复正常若复查白细胞仍低于3.0×109/L，中断治疗3）若白细胞下降低于2.0×109/L，中断治疗 2.3 临床评价 2.3.1 成人活动性RA疗效及安全性 来氟米特对类风湿关节炎有很好的疗效，能明显阻止骨质破坏，减少致残，改善患者的生活质量，不良反应少，程度轻国内临床试验发现，采用中华风湿病协会制订的疗效评价方法，按照完成试验原则分析，12、24周有效率分别为86.9%、92.3%LEF治疗患者的ACR 20%、50%、70%有效率分别为79%、56%、26%，显著优于MTX的67%、43%、21%张玲玲等［4］在来氟米特治疗类风湿性关节炎随机双盲平行对照临床试验发现12～24周LEF和甲氨蝶呤（MTX）均能改善RA患者临床症状、体征和关节功能，降低血沉、C—反应蛋白和类风湿因子水平，LEF对RA具有明显治疗作用，疗效与MTX相当LEF的药物不良反应发生率较MTX低（17.14%∶31.88%），重度不良反应发生率为［（0/70）（∶5/63）］帅宗文等［5］用双盲随机对照法比较了160例来氟米特和MTX治疗类风湿关节炎的疗效，治疗12周和24周的有效率LEF组分别为70.67%和81.54%。
MTX组分别为56.16%和75.81%，显著有效率LEF组分别为33.33%和36.92%；MTX组分别为28.77%和35.48%；不良反应的发生率LEF组为15.15%，MTX组为26.47%劳志英等［6］一次80例来氟米特治疗类风湿关节炎双盲试验中也证实来氟米特组总有效率93%，显效85%，甲氨蝶呤组分别为93%和83%（P>0.05）不良反应：来氟米特组9例占23%，甲氨蝶呤组17例占43%来氟米特疗效与甲氨蝶呤相似，不良反应则较低Kalden等在LEF与柳氮磺吡啶的比较中发现，用药2年，LEF治疗患者的ACR 20%，50%有效率分别为82%和52%，高于柳氮磺吡啶组60%和25%国内临床试验显示，来氟米特一般起效时间在用药后3～6周，12周达到稳定，病情较重的类风湿关节炎起效时间可能在12周左右来氟米特起效比MTX快，在12周，接受来氟米特治疗的患者达到最初20%改善的平均时间比MTX短（74∶101天）防止骨破坏作用：延缓和阻止骨关节破坏是类风湿关节炎患者治疗的主要目的之一Sharp方法是常用的评价骨关节X线改变的方法，包括骨质侵蚀分数和关节狭窄分数，两者之和为Sharp分数。
国外临床试验发现，RA活动期骨质吸收（cross lap）明显增加（与正常人相比为3733∶2327），骨质生成与正常人一致，用药3个月后骨质吸收明显减低（2644），用药12个月时（2164）与正常人相同在LEF与柳氮磺吡啶的另一项比较中，用药6、12个月LEF组和柳氮磺吡啶组Sharp分数变化值分别为1.23∶2.32、0.97∶1.38以上结果显示，LEF阻止骨质破坏进展的作用优于MTX和柳氮磺吡啶改善生活质量： 现代 风湿病的治疗不再局限于单纯追求疗效的评价，对功能和生活质量的改善越来越受到医生和患者的重视目前常用健康调查评估（health assessment questionnaire，HAQ）、改良健康调查评价（modified health assessment questionnaire，MHAQ）以及PET和SF-36LEF对MHAQ分数、HAQ致残指数的8项指标中的5项指标，PET最重的5项指标和SF-36中身体功能和8大类指标中2类的改善均显著高于MTX（P<0.01）周利军等［7］用LEF对儿童突发性关节炎全身型尝试性治疗，所有患儿在接受LEF之前，至少停用其他免疫抑制剂4周，LEF剂量1 mg/（kg·d）连服3天后，按0.3 mg/（kg·d）治疗6～19个月，其中7例治疗超过12个月。
12例治疗中，1例肝功能异常，1例肾功能异常，均在4周后停药，1周后复查均恢复正常，另外1例治疗8周后因 经济 原因退出治疗，共9例完成治疗，7例治疗时间已经超过1年，1例最长治疗19个月LEF治疗4周平均有效率33.3%；8周时平均有效率为62.2%；12周时平均有效率为75.0%，9例有效者中，7例已经减停激素，其中1例已经停药8个月，没有复发对小儿的疗效和安全性目前正在研究之中目前对小于18周岁的儿童不建议使用 2.3.2 来氟米特在肾脏领域的尝试应用［8］ 在肾移植中的应用：实验性移植研究证实了来氟米特在慢性排异模型中有确切疗效Hardinger等将来氟米特用于 治疗 移植后慢性肾病做了临床探索，对肾功能恶化（病人数为5），环孢素肾毒性（病人数为4）或活检证实为移植后慢性肾病（病人数为11）的肾移植病人改为每日来氟米特20 mg，口服治疗，6个月时病人存活率100%，器官存活率91%来氟米特治疗前后血肌酐（Scr）明显降低，不良反应轻微，表明来氟米特替代硫唑嘌呤（azathioprine）或麦考酚酸（mycophenolic acid，商品名晓悉）治疗，能减少慢性移植肾功能障碍（CAD）的发生，而不增加毒性。
来氟米特治疗肾移植排异反应的Ⅱ、Ⅲ期临床试验正在美国进行，初步结果显示，它能有效控制肾脏移植的急性及慢性排异反应在狼疮肾炎中的应用：来氟米特可延长先天性系统性红斑狼疮小鼠的存活期它能预防和治疗鼠SLE并发的肾小球肾炎，降低抗双链DNA抗体水平及类风湿因子水平，停药后鼠系统性红斑狼疮和肾小球肾炎均无复发张凤山等对来氟米特治疗狼疮肾炎的有效性、安全性作了临床探讨，31例狼疮肾炎病人按1982年WHO病 理学 分型标准均在Ⅱ期以上，给予来氟米特治疗，据病情轻重和体重差异给予来氟米特0.8～1.2 mg/（kg·d）共3～7天，然后减量至0.6～0.8 mg/（kg·d）7天左右或直接减至维持量20 mg/（kg·d） 病程中逐渐将泼尼松减量，未用其他免疫抑制剂，结果来氟米特明显减少狼疮肾炎病人24 h尿蛋白量，使血浆清蛋白升高，肾功能改善，降低抗核抗体和抗dsDNA滴度及C3、C4水平在肾小球肾炎中的应用：OGAWA等将来氟米特用于大鼠肾小球肾炎模型，提示来氟米特治疗免疫介导的各种类型的早期肾小球肾炎包括膜性肾病有良好疗效，且不良反应少在间质性肾炎中的应用：Thoenes等在Brown Norway大鼠身上的实验发现来氟米特不仅能抑制小管间质性肾小球肾炎，且疗效比环孢素更好，来氟米特对于抗肾小管基膜自身抗体的产生有显著的抑制使用，而环孢素只有部分抑制作用，所以认为来氟米特是一种新型的。