抗癫痫药物专家共识与治疗指南的解读复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院洪洪 震震GUIDELINE 概 述二十多年前，医生根据经验应用药物给患者治疗如今存在一定风险–可用的治疗方法多样，掌握困难–相关文献越来越多，质量存在差异–将文献知识应用于临床实践较为困难很难要求所有的医生都成为临床试验方法学专家基于上述，以循证医学指南循证医学指南循证医学指南循证医学指南作为日常临床实践的参照 概 述由一些资深专家通过对各种已发表的临床试验的筛选，总结出具有最佳指导作用并成为核心理论的指南指南指南指南循证医学指南已然非常盛行，引用多，下载多“ “指南指南指南指南” ”这个词，即有提供指向与帮助的意思 循证医学指南是否对临床实践有指导作用 • •方法学专家如何定义最佳临床试验方法学专家如何定义最佳临床试验–最佳证据的定义在各指南之间是不同的 –最佳研究的数量极其有限 • •这些最佳证据是否能真正指导医生对患者的治疗这些最佳证据是否能真正指导医生对患者的治疗–即使是最高级别的研究对于临床实践也并非是最理想的–临床试验提供的信息仅仅适用于其研究设计范畴内问：“A药物用于新诊断癫痫患者的治疗是否优于、等于或差于B药物？”答：“当A药物在如同本研究的方法应用时优于、等于或差于B药物，并且其治疗对象符合本研究入选标准以及应用了本研究中的终点指标” 癫痫治疗指南癫痫治疗指南美国神经病学会美国神经病学会（（American Association of Neurology, AANAmerican Association of Neurology, AAN））其他其他国际抗癫痫联盟国际抗癫痫联盟 （（International League Against Epilepsy, International League Against Epilepsy, ILAEILAE）） AAN Practice Guidelines on Epilepsy TherapylEfficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, II: Treatment of Refractory Epilepsy (2004.4) 1lEfficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, I: Treatment of New Onset Epilepsy (2004.4) 2lTreatment of the Child with a First Unprovoked Seizure (2003.1) 3lThe Use of Felbamate in the Treatment of Patients with Intractable Epilepsy (1999.3) 4lManagement Issues for Women with Epilepsy(1998.10) 51.Neurology. 2004 Apr 27;62(8):1261-73.4.Neurology. 1999 May 12;52(8):1540-52.Neurology. 2004 Apr 27;62(8):1252-605.Neurology. 1998 Oct;51(4):944-8. 3.Neurology. 2003;60;166-175. AAN 指南研究人员研究人员F专门小组成员包括神经病学家、儿科神经病学家、癫痫病学家以及在AEDs药代动力学方面有经验的药物学医师F如果成员曾经是某AED制药公司的顾问或从该制药公司获得研究资助或在制药公司有经济利益（股票，所有权等），不能对这种AED进行评价F每种AED资料由3个专门小组成员回顾，并将每篇文献按证据分级标准进行分级，分级不一致时通过讨论或多数人意见作决定 ⅠⅠⅠⅠ级级级级在有代表性人群中进行的前瞻性随机对照试验、其结局测定采用在有代表性人群中进行的前瞻性随机对照试验、其结局测定采用盲法。
有如下要求：盲法有如下要求：a a、、主要结局明确；主要结局明确；b b、、纳入纳入/ /排除标准明确；排除标准明确；c c、、对脱落和交叉的病例有恰当的解释，并降至最低，偏移最小；对脱落和交叉的病例有恰当的解释，并降至最低，偏移最小；d d、、基线相关特征在试验组和对照组基本相同或它们之间的差别基线相关特征在试验组和对照组基本相同或它们之间的差别 无统计学意义无统计学意义ⅡⅡⅡⅡ级级级级在有代表性人群中进行的随机配对队列研究，其结局测定采用盲在有代表性人群中进行的随机配对队列研究，其结局测定采用盲法，满足上述法，满足上述a-da-d标准中的标准中的3 3个个ⅢⅢⅢⅢ级级级级在有代表性人群中进行的任何其它对照试验（包括历史对照或患在有代表性人群中进行的任何其它对照试验（包括历史对照或患者自身对照）结局评定与患者治疗分开者自身对照）结局评定与患者治疗分开ⅣⅣⅣⅣ级级级级非对照性研究，病例系列，病例报告或专家意见非对照性研究，病例系列，病例报告或专家意见AAN 指南——证据等级 AAN推荐的分级水平定义A A A A级级级级在特定人群的即定情况下，在特定人群的即定情况下，明确明确明确明确为有效、无效或有害；为有效、无效或有害；需要至少需要至少1 1篇有说服力的篇有说服力的ⅠⅠ级文献，或级文献，或2 2篇一致的有说服力的篇一致的有说服力的ⅡⅡ级文献级文献B B B B级级级级在特定人群的即定情况下，在特定人群的即定情况下，很可能很可能很可能很可能为有效、无效或有害；为有效、无效或有害；需要至少需要至少1 1篇有说服力的篇有说服力的ⅡⅡ级文献，或级文献，或3 3篇一致的篇一致的ⅢⅢ级文献级文献C C C C级级级级在具体人群的即定情况下，在具体人群的即定情况下，可能可能可能可能为有效、无效或有害；为有效、无效或有害；需要至少需要至少2 2篇一致的有说服力的篇一致的有说服力的ⅢⅢ级文献级文献U U U U级级级级资料不充分或有争议；目前的认识、试验、预测指标未被证实资料不充分或有争议；目前的认识、试验、预测指标未被证实 符合标准文献共1462篇药物药物文献数文献数拉莫三嗪拉莫三嗪433433托吡酯托吡酯244244奥卡西平奥卡西平212212加巴喷丁加巴喷丁240240唑尼沙胺唑尼沙胺146146左乙拉西坦左乙拉西坦1717替加宾替加宾177177 新型抗癫痫药物用于新诊断癫痫药药药药 物物物物单药治疗新诊断部分单药治疗新诊断部分单药治疗新诊断部分单药治疗新诊断部分性和混合性癫痫患者性和混合性癫痫患者性和混合性癫痫患者性和混合性癫痫患者新诊断的失神患者新诊断的失神患者新诊断的失神患者新诊断的失神患者加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁YesaNo拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪Yesa Yesa托吡酯托吡酯托吡酯托吡酯YesaNo替加宾替加宾替加宾替加宾NoNo奥卡西平奥卡西平奥卡西平奥卡西平YesNo左乙拉西坦左乙拉西坦左乙拉西坦左乙拉西坦NoNo唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺NoNo a a a a此适应证没被美国此适应证没被美国此适应证没被美国此适应证没被美国 FDAFDAFDAFDA批准批准批准批准 新型抗癫痫药物用于难治性癫痫药物药物药物药物添加治疗成人添加治疗成人添加治疗成人添加治疗成人部分性癫痫部分性癫痫部分性癫痫部分性癫痫 单药治疗部单药治疗部单药治疗部单药治疗部分性癫痫分性癫痫分性癫痫分性癫痫 特发性全特发性全特发性全特发性全面性癫痫面性癫痫面性癫痫面性癫痫症状性全面症状性全面症状性全面症状性全面性癫痫性癫痫性癫痫性癫痫儿童部分儿童部分儿童部分儿童部分性癫痫性癫痫性癫痫性癫痫 加巴喷丁加巴喷丁YesNoNoNoYes拉莫三嗪拉莫三嗪YesYesNoYesYes托吡酯托吡酯YesYes aYesYesYes替加宾替加宾YesNoNoNoNo奥卡西平奥卡西平YesYesNoNoYes左乙拉西坦左乙拉西坦YesNoNoNoNo唑尼沙胺唑尼沙胺YesNoNoNoNo 癫痫治疗指南癫痫治疗指南美国神经病学会美国神经病学会（（American Association of Neurology, AANAmerican Association of Neurology, AAN））其他其他国际抗癫痫联盟国际抗癫痫联盟 （（International League Against Epilepsy, International League Against Epilepsy, ILAEILAE）） 地方性指南英国国家卓越临床研究中心指南（英国国家卓越临床研究中心指南（UK National Institute UK National Institute for Clinical Excellence, NICEfor Clinical Excellence, NICE））——2004——2004苏格兰地区学院间指南（Scottish Intercollegiate Guidelines, SIGN） ——2003-2005欧洲白皮书 European White Paper on Epilepsy（European Concerted Action and Research in Epilepsy, EUCARE ）——2003中国抗癫痫协会指南（China Association Against Epilepsy, CAAE）——2007 NICE指南——证据强度分级 等级等级类类 型型IaIa随机对照研究的系统回顾（RCTs）或meta分析IbIb至少一个随机对照研究（RCT）IIaIIa至少一个设计合理的非随机对照研究IIbIIb至少一个设计合理的准实验研究（队列研究）IIIIII至少一个设计合理的非实验研究（病例对照研究，对比研究）IVIV专家委员会报告，权威观点和/或临床实验 NICE指南——推荐级别A A A A 级级级级 直接来自于I级证据B B B B 级级级级直接来自于II级证据或对I级证据的推断C C C C 级级级级 直接来自III级证据或对I、II级证据的推断U U U U 级级级级直接来自于III、IV级证据或对I、II级或III级证据的推断 NICE主要趋势（一）下列情况开始新药治疗主要趋势（一）下列情况开始新药治疗主要趋势（一）下列情况开始新药治疗主要趋势（一）下列情况开始新药治疗–不能从传统抗癫痫治疗中获益–由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗属于禁忌症范围与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等）明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗患者处于准备生育期 NICE主要趋势（二）尽量单药治疗主要趋势（二）尽量单药治疗主要趋势（二）尽量单药治疗主要趋势（二）尽量单药治疗–第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行）–在下列情况下才可考虑联合治疗•先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失•权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用） NICE主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡最佳平衡最佳平衡最佳平衡Get the balance between effectiveness in reducing seizure frequency and tolerability of side effects NICE主要趋势（四）个体化治疗主要趋势（四）个体化治疗主要趋势（四）个体化治疗主要趋势（四）个体化治疗–儿童：认知功能，语言能力–处于生育年龄的妇女：•尽量选择新药治疗•考虑与口服避孕药的相互作用（目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药的代谢）•考虑致畸性•尽量避免使用丙戊酸–老年人：•药物的相互作用•对认知功能的损害 NICE——发作类型发作类型发作类型发作类型发作类型一线用药一线用药一线用药一线用药二线用药二线用药二线用药二线用药其他用药其他用药其他用药其他用药避免用药避免用药避免用药避免用药GTCSGTCSLTG,VPA,TPMCBZ,CLB,CZP,LEV,OXC AZM,PB,PHT,PRM*AbsenceAbsenceESM,VPACLB,CZP,LTG,TPMCBZ,PHT,GBP,TGB,VGBMyoclonicMyoclonicVPA,TPMCLB,CZP,LTG,LEV,Piracetam同上Tonic, Tonic, AtonicAtonicLTG,VPACLB,CZP,LEV,TPMAZM,PB, PRM*Partial Partial (SPS,CPS,(SPS,CPS,SGE)SGE)CBZ,LTG,OXC,VPA,TPMCLB,GBP,LEV,PHT,TGBAZM,CZP,FBM,PB,PRM * NICE——综合征类型综合征综合征综合征综合征一线用药一线用药一线用药一线用药二线用药二线用药二线用药二线用药其他用药其他用药其他用药其他用药避免用药避免用药避免用药避免用药********CAECAEESM,LTG,VPALEV,TPM——CBZ,PHT,TGB,VGBJAEJAELTG,VPALEV,TPM——同上同上JMEJMELTG,VPA,TPMCLB,CZP,LEVAZM同上同上GTCSWGTCSWLTG,VPA,TPMLEVAZM,CLB,CZP,OXCPB,PHT, PRM*VGB婴儿痉挛婴儿痉挛Steroids,VGBCLB,CZP,VPA,TPMNZP局灶性癫局灶性癫痫痫( (隐原或隐原或症状症状) )CBZ,LTG,OXC,VPA,TPMCLB,CZP,GBP,LEV,PHT,TGBAZM,PB, PRM* NICE——综合征类型综合征综合征综合征综合征一线用药一线用药一线用药一线用药二线用药二线用药二线用药二线用药其他用药其他用药其他用药其他用药避免用药避免用药避免用药避免用药********BECTBECTCBZ,LTG,OXCVPA,TPMSulthiameBEOPBEOP同上同上同上同上SMEISMEICLB,CZP,VPA,TPMLEV,StiripentolPBLTG,VGBCSWSCSWSCLB,CZP,ESM, LTG,SteroidsLEV,VPA,TPMCBZ,VGBLGSLGSLTG,VPA,TPMCLB,CZP,ESM,LEVFBMLKSLKSLTG,VPA,SteroidsLEV,TPMSulthiameMAEMAECLB,CZP,VPA,TPMLTG,LEV EUCARE -European White Paper on Epilepsy三大新趋势三大新趋势 癫痫患者的认知功能•一些患者的认知功能障碍比癫痫发作本身更严重，特别是对儿童和老年人来说 生活质量•评估癫痫的影响应超越发作本身，应从整体生活质量考虑 个体化的治疗•药物的选择（应权衡疗效与安全性，达到最佳的平衡）•药物的剂量应首选单药治疗（第一，二个药均应单药治疗） 癫痫治疗指南癫痫治疗指南美国神经病学会美国神经病学会（（American Association of Neurology, AANAmerican Association of Neurology, AAN））地方性指南地方性指南国际抗癫痫联盟国际抗癫痫联盟 （（International League Against Epilepsy, International League Against Epilepsy, ILAEILAE）） GUIDELINESEvidence-based Analysis ofEvidence-based Analysis ofAntiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as InitialAntiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as InitialMonotherapyMonotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes for Epileptic Seizures and Syndromes ILAE, 2006ILAE, 2006 背 景口服抗癫痫药物（AEDs）仍是大部分癫痫患者的主要治疗传统和新型AEDs共有十几种，正确选药可使80％新诊断的癫痫发作获得控制抗癫痫药物的初始治疗大部分基于癫痫发作类型一些传统抗癫痫药物缺乏足够的随机对照研究来验证其疗效、安全性与耐受性，如PB、PHT如何选择安全、有效、个体化的AEDs治疗，是目前亟待解决的问题1998年起，ILAE着力于发展将循证医学指南应用于临床实践的工作 名词解释 (定义)患者：成人（16-60岁）、儿童（2-16岁）和 老人（>60岁）•未治疗者：误诊、拒绝和经济因素•长期：治疗观察期大于48周•效能：药物控制发作的能力（Seizure free）•耐受性：抗癫痫药物相关副作用的“发生率、严重度以及影响（Retention）•效果：效能和耐受性 介 绍v共10个专门委员会参与编写，包括世界各国成人和儿童癫痫学家，临床药理学家，临床实验学家及统计学家等v通过Medline, Current Contents and Cochrane Library收集自1940年～2005年7月所有符合标准的文章（共129篇；关键词：Epilepsy/drug therapy, monotherapy. 限制: Randomized Controlled Trial, Human），按照循证医学的方法对其进行再评价 介 绍v研究对象：-儿童、成人、老年癫痫患者-新诊断的或未经治疗的患者v癫痫发作或癫痫综合征分类-按照1981年和1989年ILAE的分类标准进行v治疗持续时间：≥ 48周 研究证据的最高等级标准满足以下条件：满足以下条件：满足以下条件：满足以下条件：–随机对照研究（随机对照研究（RCTRCT））–适当的治疗时间（适当的治疗时间（≥ 48≥ 48周）周）–被认可的且明确定义的有效被认可的且明确定义的有效/ /显效结果变量显效结果变量 24 24周无癫痫发作，维持周无癫痫发作，维持4848周周–出现偏歧的最小可能，包含双盲研究设计出现偏歧的最小可能，包含双盲研究设计–可检测的等效范围（可检测的等效范围（ Detectable noninferiority boundary，DNIB））即在等效性研究中，要求达到一定的样本量，使得该研究即在等效性研究中，要求达到一定的样本量，使得该研究具有足够的效力检验出研究药物与对照药物的疗效差异，在抗癫痫药具有足够的效力检验出研究药物与对照药物的疗效差异，在抗癫痫药物的等效性研究中，通常这个差异需达到物的等效性研究中，通常这个差异需达到20%20%以上才被认为是有意义的以上才被认为是有意义的–恰当的统计分析恰当的统计分析 研究证据分级v 等级等级Ⅰ Ⅰ RCTRCT研究，且满足研究，且满足6 6项关项关 键键 标准标准 v 等级等级Ⅱ Ⅱ RCTRCT研究满足除以下条件外的全部标准研究满足除以下条件外的全部标准•治疗时间治疗时间≤48≤48周（但周（但≥24≥24周）周）•可检测的非次级标准在可检测的非次级标准在21% 21% ～～30%30%v 等级等级ⅢⅢ RCTRCT研究，不满足等级研究，不满足等级ⅠⅠ或或ⅡⅡ的标准的标准 v 等级等级Ⅳ Ⅳ 非随机性研究或为专家报道非随机性研究或为专家报道 ILAE对AEDs的循证推荐等级v级别级别A A-有超过有超过1 1个等级个等级ⅠⅠ的的RCTRCT研究研究-或有超过或有超过2 2个等级个等级ⅡⅡ的的RCTRCT研究研究v级别级别B B-有超过有超过1 1个等级个等级ⅡⅡ的的RCTRCT研究研究-或有超过或有超过3 3个等级个等级ⅢⅢ的的RCTRCT研究研究v级别级别C C-有超过有超过2 2个等级个等级ⅢⅢ的的RCTRCT研究研究 ILAE对AEDs的循证推荐等级v级别级别D D：：-1 1个等级个等级ⅢⅢ，，-或等级或等级Ⅳ Ⅳ 的的RCTRCT研究或者专家意见研究或者专家意见v级别级别E E-缺乏临床证据支持缺乏临床证据支持v级别级别F F-存在无效的肯定证据存在无效的肯定证据-或有加重癫痫发作的显著危险性或有加重癫痫发作的显著危险性 推荐等级的意义证据证据等级等级结论结论推荐推荐A A抗癫痫药物被抗癫痫药物被证实是有效的证实是有效的抗癫痫药物作为单抗癫痫药物作为单药治疗的药治疗的首选用药首选用药首选用药首选用药B B抗癫痫药物抗癫痫药物很可能是有效的很可能是有效的C C抗癫痫药物抗癫痫药物可能有效可能有效抗癫痫药物为单药抗癫痫药物为单药治疗治疗可选用的一线可选用的一线可选用的一线可选用的一线用药用药用药用药D D抗癫痫药物抗癫痫药物可能存在潜在效果可能存在潜在效果抗癫痫药物作为单抗癫痫药物作为单药治疗药治疗一线用药效一线用药效一线用药效一线用药效果不明显果不明显果不明显果不明显 成人部分起源的癫痫成人部分起源的癫痫儿童部分起源的癫痫发作儿童部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作成人全身强直阵挛发作成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神癫痫儿童失神癫痫儿童良性中央回儿童良性中央回- -颞叶棘波灶癫痫颞叶棘波灶癫痫(BECTS)(BECTS)青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 循证医学证据关于成人部分起源的癫痫发作起始单药治疗总共有37项随机对照试验及5项meta分析•2项随机对照试验为I类•1项随机对照试验为II类•30项随机对照试验为III类•4项随机对照试验没有报道药物的有效性，未将其纳入 现有研究分类ClassCBZPHTVPALTGPBOXCTPMVGBGBPCZPPRMI21001001001II10100000000III-DB64230430210III-OL106824002000Total19111155403211 效用证据5种抗癫痫药物（CZP,GBP,LTG,OXC,TPM)有关于其治疗成人部分起源的癫痫发作疗效与耐受性的III类 DB RCT6种抗癫痫药物（CBZ,PHT,PB,PRM,VPA和VGB) 有关于其治疗成人部分起源的癫痫发作疗效与耐受性的I类或II类证据 疗效证据5种抗癫痫药物（CZP,GBP,LTG,OXC,TPM)有关于其治疗成人部分起源的癫痫发作疗效的III类 DB RCT6种抗癫痫药物（CBZ,PHT,PB,PRM,VPA和VGB) 有关于其治疗成人部分起源的癫痫发作疗效的I类或II类证据 Meta分析 抗癫痫药物治疗成人部分起源的癫痫发作的有效性的meta分析 5项 ---VPA---VPA和和CBZCBZ比较比较, PHT, PHT和和 VPAVPA比较比较 , CBZ, CBZ和和 PHTPHT比较比较 , , PHT PHT 和和 PBPB比较比较 , CBZ , CBZ 和和 PBPB比较比较 --- 3--- 3个终点个终点 ▪ 撤药时间撤药时间 ▪ 1212个月无癫痫发作的病人数个月无癫痫发作的病人数 ▪ 第一次癫痫再发时间第一次癫痫再发时间 结 论关于CBZ和PHT的论证比较充分CBZ和PHT已被证实起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作有效（A级）VPA起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作很可能有效（B级） 结 论GBP,LTG,OXC,PB,TPM和VGB起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能有效（C级）CZP和PRM起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能存在潜在的疗效（D级） 结 论 对于成人新诊断的或未经治疗的部分起源的癫痫发作，可选择CBZ(A级），PHT(A级）和VPA( B级）作为单药起始治疗的用药。
成人部分起源的癫痫成人部分起源的癫痫儿童部分起源的癫痫发作儿童部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作成人全身强直阵挛发作成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神癫痫儿童失神癫痫儿童良性中央回儿童良性中央回- -颞叶棘波灶癫痫颞叶棘波灶癫痫(BECTS)(BECTS)青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 循证医学证据关于儿童部分起源的癫痫发作起始单药治疗总共有25项随机对照试验，1项meta分析1项随机对照试验为I类没有II类随机对照试验17项随机对照试验为III类 循证医学证据1项随机对照试验因为对于试验设计的报道欠详而未被纳入6项随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入 现有研究分类ClassCBZVPA PHTPBTPMLTGOXCVGBCZPCLBI0010001000II0000000000III-DB3100300011III-OL8655010100Total11765311111 效用证据2种抗癫痫药物（PHT和OXC)有I类证据证明其对于儿童部分起源癫痫发作疗效与耐受性好5种抗癫痫药物（CBZ,CLB,CZP,TPM和VPA)有III类 DB RCT 证明其对于儿童部分起源癫痫发作疗效与耐受性好。
疗效证据2种抗癫痫药物（PHT和OXC)有I类证据证明其对于儿童部分起源癫痫发作有效5种抗癫痫药物（CBZ,CLB,CZP,TPM和VPA)有III类DB RCT 证明其对于儿童部分起源癫痫发作有效 Meta分析1项meta分析检验了OXC作为单药治疗儿童部分起源的癫痫发作的效果–包括8项关于OXC的 随机对照试验 (包括出版的和未出版的）–其中5项是证据充分的（AWC) 结 论关于OXC的论证比较充分OXC已被证实起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作疗效与耐受性好（A级）OXC被证实更有效（相对于PHT 而言） 结 论CBZ,PB,PHT,TPM和VPA起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能有效（C级） LTG和VGB起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能存在潜在的疗效（D级） 结 论 基于现有的关于药物有效性的证据，对于儿童新诊断的或未经治疗的部分起源的癫痫发作，可选择 OXC（A级）作为单药起始治疗的用药 成人部分起源的癫痫成人部分起源的癫痫儿童部分起源的癫痫发作儿童部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作成人全身强直阵挛发作成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神癫痫儿童失神癫痫儿童良性中央回儿童良性中央回- -颞叶棘波灶癫痫颞叶棘波灶癫痫(BECTS)(BECTS)青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 循证医学证据关于老年人部分起源的癫痫发作起始单药治疗总共有30项随机对照试验1项随机对照试验为I类1项随机对照试验为II类2项随机对照试验为III类 循证医学证据25项随机对照试验虽然包括了老年人但未将其从成年人的队列中单独列出而未被纳入1项随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入 现有研究分类ClassCBZLTGGBPTPMVPAI11100II11000III-DB10011III-OL11000Total43111 效用证据3种抗癫痫药物（CBZ,GBP,LTG)有I类或II类证据证明其对于老年人部分起源癫痫发作疗效与耐受性好。
2种抗癫痫药物（TPM和VPA)有III类 DB RCT 证明其对于老年人部分起源癫痫发作疗效与耐受性好 疗效证据3种抗癫痫药物（CBZ,GBP,LTG)有I类或II类证据证明其对于老年人部分起源癫痫发作有效4种抗癫痫药物中(CBZ,LTG,TPM和VPA)没有一种有III类 DB RCT 证明其对于老年人的部分起源癫痫发作有效 结 论关于LTG和GBP的论证比较充分LTG和GBP已被证实起始单药治疗老年人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作有效（A级） 结 论CBZ起始单药治疗老年人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能有效（C级） TPM和VPA起始单药治疗老年人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能存在潜在的疗效（D级） 结 论 基于现有的关于药物有效性的证据，对于老年人新诊断的或未经治疗的部分起源的癫痫发作，可选择 LTG(A级)和GBP(A级)作为单药起始治疗的用药 成人部分起源的癫痫成人部分起源的癫痫儿童部分起源的癫痫发作儿童部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作成人全身强直阵挛发作成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神癫痫儿童失神癫痫儿童良性中央回儿童良性中央回- -颞叶棘波灶癫痫颞叶棘波灶癫痫(BECTS)(BECTS)青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 循证医学证据关于成人全身强直阵挛发作起始单药治疗总共有26项随机对照试验和5项meta分析23项随机对照试验为III类3项随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入 现有研究分类ClassPHTCBZVPAPBLTGOXCTPMGBPPTRVGBI0000000000II0000000000III-DB4420332110III-OL7784100001Total1111104432111 效用证据没有AEDs有I类或II类证据证明其对于成人全身强直阵挛发作有效且耐受性好。
7种抗癫痫药物(CBZ,GBP,OXC,PHT,LTG和VPA)有III类 DB RCT 证明其对于成人全身强直阵挛发作有效 疗效证据没有AEDs有I类或II类证据证明其对于成人全身强直阵挛发作有效6种抗癫痫药物(CBZ,GBP,OXC,PHT,LTG,和VPA)有III类 DB RCT 证明其对于成人全身强直阵挛发作有效 Meta分析关于抗癫痫药物治疗成人全身强直阵挛发作的有效性的meta分析共有5项–VPA和CBZ比较, PHT和 VPA比较 , CBZ和 PHT比较 , PHT 和 PB比较 , CBZ 和 PB比较–3个终点•撤药时间撤药时间•1212个月无癫痫发作的病人数个月无癫痫发作的病人数•第一次癫痫再发时间第一次癫痫再发时间 结 论没有一种抗癫痫药物的论证比较充分CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPM和VPA已被证实起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的全身强直阵挛发作可能有效（C级）GPB和VGB起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗全身强直阵挛发作可能存在潜在的疗效（D级） 结 论基于现有的关于药物有效性的证据，对于成人新诊断的或未经治疗的全身强直阵挛癫痫发作CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPM和VPA（C级）作为单药起始治疗的用药可能有效。
成人部分起源的癫痫成人部分起源的癫痫儿童部分起源的癫痫发作儿童部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作成人全身强直阵挛发作成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神癫痫儿童失神癫痫儿童良性中央回儿童良性中央回- -颞叶棘波灶癫痫颞叶棘波灶癫痫(BECTS)(BECTS)青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 循证医学证据关于儿童全身强直阵挛发作起始单药治疗总共有20项随机对照试验没有I类或II类的研究14项随机对照试验为达到III类研究的标准 循证医学证据1项随机对照试验仅为初步报道，对于试验设计的报道欠详而未被纳入进一步的分析5项随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入下一步分析 现有研究分类ClassPHTCBZVPAPBTPMOXCCLBI0000000II0000000III-DB2221211III-OL5555000Total7776211 结 论没有一种AEDs达到较高的证据标准（A或B级）没有一种AEDs的论证比较充分CBZ, PB,PHT,TPM和VPA已被证实起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的全身强直阵挛发作可能有效（C级） 结 论基于现有的关于药物有效性的证据，对于儿童新诊断的或未经治疗的全身强直阵挛癫痫发作 CBZ,PB,PHT,TPM和VPA（C级）作为单药起始治疗的用药可能有效。
成人部分起源的癫痫成人部分起源的癫痫儿童部分起源的癫痫发作儿童部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作成人全身强直阵挛发作成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神癫痫儿童失神癫痫儿童良性中央回儿童良性中央回- -颞叶棘波灶癫痫颞叶棘波灶癫痫(BECTS)(BECTS)青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 循证医学证据关于儿童全身强直阵挛发作起始单药治疗总共有6项随机对照试验和1项meta分析没有I类或II类的研究6项随机对照试验均为III类研究并被纳入分析 现有研究分类ClassVPAESMLTGGBPI0000II0000III-DB1111III-OL3210Total4321 Meta分析关于抗癫痫药物治疗儿童失神癫痫的有效性的meta分析共有1项–比较了ESM,VPA和LTG–4个终点•随机化分组后随机化分组后1 1个月末，个月末，6 6个月末，个月末，1818个月末没有癫痫发作的儿童比例个月末没有癫痫发作的儿童比例•发作频率减少发作频率减少50%50%•脑电图正常脑电图正常•产生副作用产生副作用 结 论没有一种AEDs达到较高的证据标准（A或B级）没有一种AEDs的论证比较充分ESM,LTG和VPA已被证实起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的全身强直阵挛发作可能有效（C级） 结 论基于一些报道（IV类），以下抗癫痫药物可能会加重失神癫痫发作：CBZ,OXC,PB,PHT,TGB和VGB 结 论基于现有的关于药物有效性的证据，对于儿童新诊断的或未经治疗的失神癫痫发作，ESM,LTG和VPA可作为单药起始治疗用药。
成人部分起源的癫痫成人部分起源的癫痫儿童部分起源的癫痫发作儿童部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作成人全身强直阵挛发作成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神癫痫儿童失神癫痫儿童良性中央回儿童良性中央回- -颞叶棘波灶癫痫颞叶棘波灶癫痫(BECTS)(BECTS)青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 循证医学证据BECTS的随机对照研究关于良性中央回-颞叶棘波灶癫痫起始单药治疗总共有6项随机对照试验和1项meta分析没有I类或II类的研究其他随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入 循证医学证据至少有1项关于抗癫痫药物治疗BECTS的研究抗癫痫药物在治疗部分起源的癫痫发作中至少有C级甚至更高的证据等级 效用证据2种抗癫痫药物(STM和GBP)有III类 DB RCT 证明其对于儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫有效 疗效证据没有关于儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫的III类研究 相关的部分起源的癫痫发作的研究6种抗癫痫药物（OXC,CBZ,PB,PHT,TPM和VPA)在治疗部分起源的癫痫发作上有C级甚至更高的证据等级CBZ和VPA 做过与BECTS相关的临床研究 结 论没有一种抗癫痫药物在治疗BECTS上有较高等级的证据（A或B级）没有一种药物论证比较充分CBZ和VPA在在治疗BECTS时作为起始单药治疗可能有效（C级） 结 论GPB和STM起始单药治疗儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫可能存在潜在的疗效（D级）有些儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫可能不需要抗癫痫药物治疗 结 论基于现有的关于药物有效性的证据，对于儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫，CBZ和VPA可作为单药起始治疗用药。
成人部分起源的癫痫成人部分起源的癫痫儿童部分起源的癫痫发作儿童部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作老年人部分起源的癫痫发作成人全身强直阵挛发作成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神癫痫儿童失神癫痫儿童良性中央回儿童良性中央回- -颞叶棘波灶癫痫颞叶棘波灶癫痫(BECTS)(BECTS)青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 循证医学证据目前还没有关于青少年肌阵挛癫痫起始单药治疗的随机对照试验2项包括青少年肌阵挛癫痫的临床试验由于没有报道药物治疗的有效性而未被纳入IV类研究（包括起始单药治疗和添加治疗 ）被纳入 效用证据没有关于有效性的I,II,III,IV类研究 疗效证据没有关于有效性的I,II,III类研究IV类研究显示CZP, LTG, LEV, TPM, VPA, CZP, LTG, LEV, TPM, VPA, 和ZNSZNS单药或是添加治疗青少年肌阵挛癫痫有效 结 论没有一种抗癫痫药物在治疗JME上有较高等级的证据（A,B或C级）没有一种药物论证比较充分CZP,LTG,LEV, TPM,VPA CZP,LTG,LEV, TPM,VPA 和ZNSZNS对于新诊断的JME可能有效CBZ, GBP, OXC,PHT, TGB CBZ, GBP, OXC,PHT, TGB 和 VGBVGB可能加重JME 或失神癫痫 小 结癫痫类型或癫痫综合症A级B级C级成人部分性发作CBZ,PHTCBZ,PHTVPAVPAGBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGBGBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB儿童部分性发作OXCOXCNNCBZ, PB, PHT, TPM, VPACBZ, PB, PHT, TPM, VPA老年人部分性发作GBP, LTGGBP, LTGNNCBZCBZ成人全身强直阵挛发作NNNNCBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, VPAVPA儿童全身强直阵挛发作NNNNCBZ, PB, PHT, TPM, VPACBZ, PB, PHT, TPM, VPA儿童失神癫痫NNNNESM, LTG, VPAESM, LTG, VPA良性中央回-颞叶棘波灶癫痫NNNNCBZ, VPACBZ, VPA青少年肌阵挛NNNNNN 专家共识专家共识Steven Karceski, Martha J. Morrell, et al. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005. Epilepsy & Behavior, 2005,S1-S64 方法学介绍• •综合癫痫领域的顶尖专家的意见，达成的对癫痫治疗的综合癫痫领域的顶尖专家的意见，达成的对癫痫治疗的选择的共识选择的共识–形式：研讨会，圆桌会议，问卷调查–优点：及时，贴近临床实际–缺点：有时会带有专家的一些偏见，人数带有一定的 局限性–如何克服缺点：–尽量选择不记名式的问卷调查，–样本尽量大（考虑地域性），–问卷设计尽量客观，对结果进行客观的统计学分析Expert opinion 2005Expert opinion 2005 介 绍23个问题，涉及1141种治疗选择特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫主要诊断青少年与成人期起病的癫痫，非儿童癫痫三类问题–总体治疗策略–具体治疗选择（“9分制”评价）–选择理由论述Expert opinion 2005Expert opinion 2005 问 卷——治疗策略当针对新诊断的成人或青少年特发性全面性癫痫（如青少年肌阵挛癫痫、青少年失神癫痫或觉醒时全身强直阵挛发作）患者，假设患者依从性好愿意接受任何治疗，并且均在前一种治疗达到最大耐受剂量无效时更换新的治疗。
将各治疗策略前的字母填写入右侧的各治疗步骤中，每个字母只能填写一次Expert opinion 2005Expert opinion 2005 问卷——药物评价Expert opinion 2005Expert opinion 2005 评分标准9 ：非常合适：最佳选择药物7-8 ：通常合适：经常选择的药物4-6 ：模棱两可：有时选择，例如在首选治疗失败或存在 禁忌2-3 ：常常不适合：很少使用，或仅在特殊情况下应用1 ：特别不适合：不应在此情况下应用的药物一线：6.5二线：3.5-6.49三线：<3.5Expert opinion 2005Expert opinion 2005 评分标准一线治疗：7、8、9；且至少50%的专家选择“9”二线治疗：4、5、6；一线治疗失败原因可为：疗效不佳、短期或长期不良反应三线治疗：并非不适用的药物，而是在其他治疗失败或禁忌的情况下应用不一致：各专家的选择呈随机分布Expert opinion 2005Expert opinion 2005 统计方法与结果• •统计方法：统计方法： 计算各项的均值、标准差与95%可信区间；采用卡方检验比较三项（1-3、4-6、7-9）的分布差异；• •结果结果 43名专家参与调查，其中29 (67%)曾参加2001的调查，女性7人(16%)，平均年龄51岁，平均工作时间20年， 35名 (82%) 在学院工作，26 名(60%)专家从事临床工作的时间过半Expert opinion 2005Expert opinion 2005 特发性全面性癫痫的初始治疗GTCSGTCS失神发作失神发作肌阵挛发作肌阵挛发作初始单药治疗VPAVPAVPALTGESMTPMLTG第二次单药治疗（VPA治疗失败）LTGESMZNSTPMLTGLEVLEVTPM第二次单药治疗（LTG治疗失败）VPAVPAVPATPMESMZNSLEVZNS第二次单药治疗（TPM治疗失败）VPAVPAVPALTGESMLTGExpert opinion 2005Expert opinion 2005 部分性癫痫的治疗简单部分性发作简单部分性发作复杂部分性发作复杂部分性发作继发全面性发作继发全面性发作CBZCBZCBZOXCLTGOXCLTGOXCLTGLEVLEVLEVExpert opinion 2005Expert opinion 2005 特发性全面性癫痫的联合治疗VPALTGLEVVPATPMLTGLEVTPMZNSTPMLTGLTGVPAVPATPMLEVLEVZNSLTGZNSVPALEVExpert opinion 2005Expert opinion 2005 部分性癫痫的联合治疗VPALEVPHTLEVOXCLTGLTGTPMCBZVPATPMGBPLTGCBZLEVLEVLTGOXCTPMTPMZNSCBZPBLTGZNSLEVZNSLEVOXCLTGCBZOXCTPMCBZExpert opinion 2005Expert opinion 2005 部分性癫痫的联合治疗LTGLEVOXCLEVTPMLTGOXCTPMCBZVPAZNSZNSLEVLTGTGBLTGCBZLEVOXCTPMTPMOXCZNSCBZVPATPMLTGLEVCBZOXCVPZExpert opinion 2005Expert opinion 2005 Thank Thank you you ！！ 。