房颤合并冠心病患者的抗凝选择 目录•房颤与冠心病的关系•房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略•NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究•NOAC在冠脉领域的探索 既往多项研究证实：房颤患者并发冠心病比例高1.Stefan Kralev. et al. PLoS ONE 6(9): e24964.2.Zhang H. et al. Intern Med J. 2014 Aug;44(8):742-8冠心病发生率(%)既往研究报道的房颤并发冠心病的发生率12 中国老年冠心病患者并发房颤的比例达20.9%一项中国队列研究共纳入来自中国人民解放军总医院的1050例年龄≥60岁的冠心病患者，平均随访417天，评估随访期间全因死亡率Shihui Fu, et al. Am J Med. Clinical Interventions in Aging 2014:9 301–308中国老年冠心病患者并发房颤的比例N=831N=219阵发性房颤(12.2%，N=128)持续性房颤(4.2%，N=44)永久性房颤(4.5%，N=47) 房颤与冠心病互为风险因素风险因素最常见的心律失常常并发冠心病最常见的血栓性疾病房颤潜在风险因素David D. McManus, et al. Am J Med. 2012 November ; 125(11): 1076–1084Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699.风险因素RISK 抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1903-12. Bertrand ME, et al. Circulation. 2000 Aug 8;102(6):624-9.冠心病房颤动脉血栓静脉血栓双联抗血小板治疗降低不良事件风险抗凝治疗疗效优于抗血小板治疗房颤合并冠心病患者抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？ 目录•房颤与冠心病的关系•房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略•NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究•NOAC在冠脉领域的探索 2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理指南推荐房颤合并冠心病抗栓治疗“4步走”Gregory Y.H. Lip. et al. Eur Heart J. 2014 Aug 25. pii: ehu298.第一步：评估卒中风险第二步：评估出血风险第三步：评估临床情况4周6个月12个月第四步：抗栓治疗终生PCI/ACS后时间非瓣膜性房颤CHA2DS2-VASc=1CHA2DS2-VASc≥2低中危(HAS-BLED 0-2)低中危(HAS-BLED 0-2)高危(HAS-BLED≥3)高危(HAS-BLED≥3)0稳定CADACS稳定CADACS稳定CADACS稳定CADACS如果行PCI如果行PCI如果行PCI如果行PCIO A C三联或双联治疗*AC或DAPTO A或C双联治疗**AC或DAPTO A C三联治疗O A或C双联治疗**OC双联治疗AC或DAPTO A或C双联治疗**O A C三联或双联治疗*O A或C双联治疗**O A C三联或双联治疗*O A C三联治疗O A C三联或双联治疗*O A C三联或双联治疗*O A C三联或双联治疗*O A或C双联治疗**O A或C双联治疗**O单药治疗***O单药治疗***OAC口服抗凝药物阿司匹林75-100mg/d氯吡格雷75mg/d 2016ESC房颤指南推荐推荐类别等级稳定性冠心病合并有卒中风险的AF患者，择期支架植入术后推荐使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药物三联治疗1个月，以预防复发冠脉和脑缺血事件IIaB植入支架的ACS合并有卒中风险的AF患者，推荐使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药物三联治疗1-6个月，以预防复发冠脉和脑缺血事件IIaC未植入支架的ACS合并有卒中风险的AF患者，推荐使用阿司匹林或氯吡格雷和口服抗凝药物双联治疗12个月，以预防复发冠脉和脑缺血事件IIaC双联治疗，尤其是三联治疗，应权衡冠脉缺血事件和出血风险，尽量缩双联治疗，尤其是三联治疗，应权衡冠脉缺血事件和出血风险，尽量缩短治疗时间短治疗时间IIaB部分病人使用氯吡格雷(75mg/天)加口服抗凝药物的双联治疗可代替三联治疗IIbC AF并发ACS后需OAC的患者出血风险低相较于ACS或支架内血栓形成的风险出血风险高相较于ACS或支架内血栓形成的风险ACS后的时间01个月3个月6个月12个月终生三联治疗三联治疗a(IIaB)三联治疗三联治疗a(IIaB)双联治疗双联治疗b(IIaC)双联治疗双联治疗b(IIaC)OAC单药治疗单药治疗c(IB)OAC单药治疗单药治疗c(IB)OAC阿司匹林75-100mg/天氯吡格雷75mg/天a:选定的患者，尤其是未植入支架或距指标事件时间较长，可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗b:OAC加单一抗血小板药物。
c:冠脉事件风险高的患者，可考虑OAC和抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)双联治疗ACS：急性冠脉综合征2016ESC房颤指南推荐 择期支架PCI术后需OAC的AF患者出血风险低相较于ACS或支架内血栓形成的风险出血风险高相较于ACS或支架内血栓形成的风险PCI术后时间01个月3个月6个月12个月终生三联治疗三联治疗a(IIaB)双联治疗双联治疗b(IIaC)双联治疗双联治疗b(IIaC)OAC单药治疗单药治疗c(IB)OAC单药治疗单药治疗c(IB)OAC阿司匹林75-100mg/天氯吡格雷75mg/天a:选定的患者，尤其是未植入支架或距指标事件时间较长，可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗b:OAC加单一抗血小板药物c:冠脉事件风险高的患者，可考虑OAC和抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)双联治疗PCI：经皮冠状动脉介入治疗2016ESC房颤指南推荐 2017 ESC 双抗指南：PCI术后需服OAC的患者须根据血栓与出血风险选择双联或三联抗栓治疗方法European Heart Journal 2017;0:1-48行PCI术患者具有口服抗凝药指征主要考虑血栓风险主要考虑出血风险三联治疗1个月证据级别IIa B三联治疗1个月证据级别IIa B双联治疗12个月证据级别 IIa A三联治疗至6个月证据级别IIa B双联治疗至12个月证据级别IIa A双联治疗至12个月证据级别IIa A或单用口服抗凝药物 证据级别 IIa B1个月3个月6个月12个月“6+6” “1+11” “12”治疗起始时间口服抗凝药物阿司匹林氯吡格雷 服用NOAC的AF患者择期PCI术ACS停用NOAC：介入前末次服用＞24h考虑替代方案：心脏搭桥手术(单纯球囊血管成形术)围手术期抗凝治疗：−UFH(每ACT/aPTT)−比伐卢定(优先)−避免使用Ⅱb/Ⅲa抑制剂支架类型：优选新一代DES(避免使用BMS和第一代DES)入院：停用NOAC；负荷ASA(150-300mg)+/-P2Y12抑制剂 STEMINon-STEMIPCI（优先考虑）-桡动脉入路；-优选新一代DES；-另加UFH，LMWH，比伐卢定(不管末次NOAC)；-避免使用Ⅱb/Ⅲa抑制剂(除非急救)-避免璜达肝素溶栓−只有当没有残留NOAC (基于末次服用和/或凝血试验)；−没有残留NOAC才能使用UFH或依诺肝素；非紧急−延迟PCI；−末次服用NOAC＞12h开始使用磺达肝素(优先)或LMWH；−避免比伐卢定、UFH或Ⅱb/Ⅲa抑制剂；紧急首选进行PCI停用肠外抗凝后，根据说明书重新使用同种NOAC联合单或双联抗血小板药物。
考虑使用质子泵抑制剂出院按预先设定方案012018EHRA：NOAC的AF患者ACS急性期或血运重建管理Steffel J. European Heart Journal 2018;00:1-64 •(无法纠正的)高出血风险•低血栓风险(若择期REACH或SYNTAX评分；若ACS则GRACE≥140)A：阿司匹林75-100mg 一日一次；C：氯吡格雷75mg一日一次022018EHRA：PCI或ACS后长期抗栓治疗策略Steffel J,et al.Eur Heart J. 2018 Mar 17. doi: 10.1093/eurheartj/ehy136. 择期PCI，使用新一代DESPCI/ACS 三联疗法NOAC+A+C NOAC单一疗法 NOAC单一疗法 双联疗法NOAC+C/(A) 三联疗法NOAC+A+C1-7天/出院1个月3个月6个月1年•第一代DES•高血栓风险(评分同上；左主支、左前降支、近端分叉植入支架；复发性心梗等)和低出血风险PCI 双联疗法NOAC+/C/(Tica)/A NOAC单一疗法 NOAC+A+Tica缩短联合疗法的因素延长联合疗法的因素替代：仅，DAPT，若CHA2DS2-VASc=1(男)或2(女)&高出血风险双联疗法NOAC+C/(A) 目录•房颤与冠心病的关系•房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略•NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究•NOAC在冠脉领域的探索 是否需要双联或三联治疗？是否需要双联或三联治疗？WOESTWOEST试验试验***VKA + 氯吡格雷（双联治疗）（n=279） VKA + 氯吡格雷+ ASA（三联治疗）（n=284）中等规模、开放性WOEST研究（N=573）对三联治疗（VKA+氯吡格雷+ASA）与双联治疗（VKA+氯吡格雷）的安全性终点进行了比较 在WOEST研究中， 69%的患者有房颤，包括置入人工瓣膜的患者23% CV死亡13.7%30.6%Dewilde WJ et al. Lancet 2013；381：1107–1115双联治疗组中的出血发生率显著降低，而血栓事件发生率与三联治疗组相似*p<0.05 ** 全因死亡（CV & 非CV死亡，p = 0.207 & 0.069） PIONEER AF-PCI研究利伐沙班是第一个为PCI术后房颤患者提供与VKA比较的前瞻性独立的RCT证据的NOACsGibson MC. Prevention of bleeding in…NEJM.2016;375(25):2423-2434 1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594利伐沙班是首个完成的针对AF-PCI患者提供RCT数据的NOAC研究设计：一项开放标签、随机、对照的IIIb期安全性研究利伐沙班 15 mg OD*# +一种抗血小板药物‡治疗结束(12 个月)利伐沙班 2.5 mg BID#+ DAPT§VKA (INR 2.0–3.0)¶+ DAPT§利伐沙班 15 mg OD*+低剂量 ASAVKA +低剂量 ASAN=2,1241:1:1入组人群：接受PCI支架植入术的阵发性、持续性或永久性NVAF患者RDAPT疗程：1, 6或12个月DAPT 时间(1 或 6 个月)DAPT：双联抗血小板治疗 ASA：阿司匹林由医生在随机前确定计划DAPT时间(1, 6 或 12 个月)WOEST组ATLAS组传统治疗组*CrCl 30–49 ml/min: 10 mg OD； #鞘管撤出72–96小时后首次服药； ‡氯吡格雷 (75 mg /天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超过15%)； §ASA (75–100 mg/天) +氯吡格雷 (75 mg/天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超过15%)； ¶鞘管撤出12-72小时后首次服药 PIONEER AF-PCI 主要和次要终点终点分析期分析设置主要安全性终点主要安全性终点临床显著出血(大出血，小出血或需临床干预的出血*)治疗期间#(主要)随机分组后(支持)安全性分析‡次要终点次要终点主要安全性终点中的单个终点治疗期间#安全性分析‡主要CV不良事件(MI，卒中或CV死亡)复合终点治疗期间#安全性分析‡主要CV不良事件或支架内血栓治疗期间#安全性分析‡*根据TIMI量表对出血事件进行分类； #治疗期间指从首次服药至停药后2天的时间； ‡安全性分析包括至少接受一次研究药物剂量的随机患者Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5 时间 (天)利伐沙班 15 mg OD + 单抗血小板 vs VKA + DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001利伐沙班2.5 mg BID + DAPT vs VKA +DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%组 2 (利伐沙班2.5 mg BID + DAPT)组 1 (利伐沙班15 mg +单抗血小板)组 3 (VKA + DAPT)ARR8.7%ARR9.9%NNT=12NNT=11结果：两组利伐沙班均显著减少出血事件TIMI大出血、小出血和需要临床关注的出血（%）Gibson MC. Prevention of bleeding in…NEJM.2016;375(25):2423-2434 结果：两组利伐沙班均显著减少出血事件Gibson MC. Prevention of bleeding in…NEJM.2016;375(25):2423-2434 Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594与VKA相比，利伐沙班治疗方案显著减少ISTH大出血两种利伐沙班治疗方案显著减少两种利伐沙班治疗方案显著减少ISTH 大出血和临床相关非大出血大出血和临床相关非大出血 vs. VKA+DAPT方案方案*****致死性出血发生率：致死性出血发生率：组1为0.3% ，组2为0.3% ，组3为0.9%*p<0.05 vs 组 3 事后分析：利伐沙班治疗方案减少全因再住院全因再住院全因再住院(%)组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT)组 1 (利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物 组 3 (VKA + DAPT)利伐沙班利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物一种抗血小板药物 vs VKA + DAPT: HR=0.77; (95% CI 0.65–0.92); p=0.005利伐沙班利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.74 (95% CI 0.61–0.88); p=0.001ARR7.4%ARR10.3%NNT=14NNT=10时间时间(天天)41.5%31.2%34.1%Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594504030200030609018027036010NNT：需要治疗个体数 ARR：绝对下降风险使用利伐沙班每治疗10-14例例患者，可减少1例例住院事件的发生 28.4%20.3%20.3%10.5%5.4%6.5%CV出血30201000再住院的患者比例再住院的患者比例(%)306090180270360时间时间(天天)由盲态的终点委员会对潜在出血相关、CV或其他原因等不良事件导致的住院进行分类再住院不包括指征事件，包括指征事件后首次再住院Gibson CM et al, Circulation 事后分析：利伐沙班治疗方案均减少因CV事件和出血导致的再住院组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT)组 1 (利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物)组 3 (VKA + DAPT)组组 1 vs 组组 3: HR=0.68; (95% CI 0.54–0.85); p<0.001ARR=8.1%; NNT=13组组 2 vs 组组 3: HR=0.73 (95% CI 0.58–0.91); p=0.005ARR=8.1%; NNT=13CV组组 1 vs 组组 3:HR=0.61; (95% CI 0.41–0.90); p=0.012ARR=4.0%; NNT=25组组 2 vs 组组 3:HR=0.51 (95% CI 0.34–0.77); p=0.001ARR=5.1%; NNT=20出血出血 PIONEER AF-PCI 结论和意义目前AF+PCI证据缺乏，利伐沙班是首个也是目前拥有用于接受PCI的AF患者临床RCT数据的NOAC(vs. VKA)在PIONEER AF-PCI研究中，与VKA + DAPT相比，利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物，和利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT 可显著改善安全性，疗效与VKA + DAPT相当考虑到安全性和实践应用，与其他两种治疗方案相比，减少剂量后的利伐沙班 15 mg OD +一种抗血小板药物治疗当前更常用1Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594; 在行PCI的NVAF患者，探讨达比加群2种剂量联合P2Y12抑制剂的安全性是否优于华法林联合双联抗血小板RE-DUAL PCI研究解读 研究设计设计：前瞻性、随机、盲终点、活性对照、多中心、事件驱动性ⅢⅢb期研究（根据年龄和地域进行随机分组）*研究药物应在拨鞘管6小时后且不能晚于PCI后120小时(≤72小时更好)服用 **达比加群组：ASA在随机化时停药 # 华法林组：ASA在植入金属裸支架1个月后或药物洗脱支架3个月后停药;美国之外的老年患者(>=80岁；日本>=70岁)随机分配到110mg bid和VKA+DAPT组NVAF：非瓣膜性房颤；ASA：阿司匹林；PCI：经皮冠状动脉介入治疗Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.行PCI的NVAF患者[<80岁(日本<70岁)以及美国>=80岁]最小疗程6个月，在随机化后1,3,6,9,12,15,18,24及30个月后试验结束时随访PCI后≤120小时*随机化分组R达比加群150mg bid＋P2Y12抑制剂**(763)达比加群110mg bid＋P2Y12抑制剂**(769)华法林(INR 2-3)＋P2Y12抑制剂＋ASA# (766)1:1:1主要终点：ISTH大出血或临床相关非大出血随访1个月行PCI的NVAF患者 [除美国外>=80岁(日本>=70岁)]R华法林(INR 2-3)＋P2Y12抑制剂＋ASA# (215)达比加群110mg bid＋P2Y12抑制剂**(212)1:1 安全性结果：两种达比加群方案均降低ISTH大出血和临床相关非大出血发生风险ISTH大出血和临床相关非大出血发生率(%)ISTH大出血和临床相关非大出血发生率(%)HR 0.72(95%CI：0.58-0.88)非劣性比较， P=0.002HR 0.52(95%CI：0.42-0.63)非劣性比较，P<0.001华法林三联疗法相比，达比加群110mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低48%华法林三联疗法相比，达比加群150mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低28%Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. 有效性结果：达比加群合并方案有效性终点较华法林三联治疗组为非劣效请注意：•非课题主要终点•为两个达比加群组联合后的数据•终点事件为：死亡、血栓事件（MI、卒中或体循环栓塞）、非计划内的血运重建的复合终点（与其他研究不同）Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.达比加群150mg+P2Y12抑制剂华法林三联治疗组09018027036054063072045035302520105015HR，1.04(95%CI,0.84-1.29)P=0.005 心梗风险：不利于达比加群110mg bid心肌梗死(%)HR 1.51(95%CI：0.94-2.41)P=0.09Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.HR 1.16(95%CI：0.66-2.04)P=0.61 RE DUAL研究结论达比加群＋P2Y12抑制剂联合治疗用于接受PCI治疗的房颤患者出血风险显著低于华法林＋P2Y12抑制剂＋阿司匹林三联治疗达比加群＋P2Y12抑制剂联合治疗合并方案血栓栓塞事件风险不劣于华法林＋ P2Y12抑制剂＋阿司匹林三联治疗Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. 思考 房颤行PCI人群的抗凝药物的选择是否有优选药物？ 目录•房颤与冠心病的关系•房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略•NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究•NOAC在冠脉领域的探索 20年来抗凝药物在ACS二级预防领域的探索历程……利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班达比加群达比加群希美加群希美加群达肝素钠达肝素钠华法林华法林获益和风险同样明显，但使用太不方便只能短期降低死亡及心梗风险，长期随访获益不显著显著降低缺血风险，但因肝脏毒性退市II期试验未能筛选出合适的剂量用于III期研究 因出血风险大于获益而提前终止显著降低缺血事显著降低缺血事件，不增加致命件，不增加致命性出血风险性出血风险1996 FRISC研究2003 ESTEEM研究2011.5RE-DEEM研究2011.8APPRAISE 2研究2011.11ATLAS ACS 2-TIMI 511. Eur Heart J. 2006 Mar;27(5):519-26. 2. Lancet 1996;347:561-8. 3. Lancet 2003;362:789-97. 4. Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2781-9. 5. N Engl J Med 2011;365:699-708. 6. N Engl J Med 2012;366:9-19.ACS二级预防抗栓治疗 利伐沙班动脉血栓研究 vs 达比加群动脉血栓研究人群利伐沙班研究名称研究状态利伐沙班研究方案对照药物达比加群研究名称研究状态达比加群研究方案AF/PCIPIONEER成功Riv15mg od +P2Y12VKA+DAPTREDUAL成功Dabi 110mg bid/150mg bid + P2Y12Riv2.5mg bid +DAPTACSATLAS TIMI 51Riv2.5mg bid +DAPTDAPTREDEEM失败Dabi 50/75/110/150mg bid +DAPTACSGEMINI ACS 1Riv2.5mg bid +CloASA+Clo无研究Riv2.5mg bid +TigASA+TigCAD/PADCOMPASSRiv2.5mg bid + ASAASA无研究Riv 5mg bid 发表于《新英格兰医学期刊杂志》两项国际多中心III期研究：达比加群的冠脉风险值得关注RE-LY研究：达比加群 vs. 华法林针对AF患者，150mg增加MI风险38%RE-MEDY研究：达比加群 vs. 华法林针对VTE患者，增加ACS风险3.5倍P = 0.02P = 0.0481. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875‒62. N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709-718 新型口服抗凝药的冠脉风险存在差异：荟萃分析阿哌沙班、利伐沙班和达比加群在房颤领域的III期随机对照研究，分析三种新型口服抗凝药物的冠脉不良事件发生情况，并行meta分析，间接比较三种新型口服抗凝药物的冠脉风险阿哌沙班＆华法林利伐沙班＆华法林达比加群＆华法林Br J Clin Pharmacol. 2014 Oct;78(4):707-17. 阿哌沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势Subtotal(95% CI) 0.87[0.68，1.12]利伐沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势Subtotal(95% CI) 0.80[0.61，1.04]达比加群组冠脉事件发生率显著升高Subtotal(95% CI) 1.39[1.04，1.86] ACS导致动脉血栓形成的机制斑块破裂激活凝血链及血小板，共同促进动脉血栓形成Mackman N. Nature 2008;451:914–918血凝块形成血管壁损伤(如AS斑块破裂)，血液暴露于组织因子血管壁损伤(如AS斑块破裂)，血液暴露于组织因子冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIaVIIa组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白口服直接口服直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班(Rivaroxaban)(Rivaroxaban)阿哌沙班阿哌沙班(Apixaban)(Apixaban)口服口服IIaIIa因子抑制剂因子抑制剂 达比加群达比加群(Dabigatran)(Dabigatran)华法林 作用靶点常用NOACs抗凝作用机制不同冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂对破裂斑块作用不同“One possible mechanism could be that, upon rupture of plaques, high levels of thrombin are generated locally and therapeutic doses of direct thrombin inhibitors might be insufficient to block the high procoagulant activity of these thrombin molecules and prevent rapid clot formation. Conversely, direct factor Xa inhibitors suppress thrombin generation, resulting in a lower level of local thrombin at the rupture site.”斑块破裂时，局部会产生大量的凝血酶：斑块破裂时，局部会产生大量的凝血酶：•直接直接Xa因子抑制剂直接抑制凝血酶生成，保证斑块破裂处的低浓度凝血酶水平因子抑制剂直接抑制凝血酶生成，保证斑块破裂处的低浓度凝血酶水平•治疗剂量直接治疗剂量直接IIa抑制剂不足以抑制斑块破裂处的高浓度凝血酶，无法阻止血栓形成抑制剂不足以抑制斑块破裂处的高浓度凝血酶，无法阻止血栓形成Thromb Haemost 2014; 111: 625–633冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 IIa因子抑制剂与Xa因子抑制剂对凝血酶的影响有差异达比加群利伐沙班1: Thromb Haemost 2007;98:155-162; 2. J Thromb Haemost 2007;5:886–888IIa因子抑制剂在低浓度时因子抑制剂在低浓度时反而增加反而增加凝血酶生成凝血酶生成Xa因子抑制剂对凝血酶的抑制呈剂量依赖性增强因子抑制剂对凝血酶的抑制呈剂量依赖性增强冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 抑制TF诱导的血小板聚集：IIa因子抑制剂弱于Xa因子抑制剂箭头示：临床给药后的常规浓度量级Thromb Haemost 2010;104:302-310IIa因子抑制剂因子抑制剂Xa因子抑制剂因子抑制剂冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制1009080706050403020100012345血小板聚集(%)时间(min)vehicle101001000达比加群达比加群(nM)100908070605040302010001234510001001010.1vehicle阿哌沙班(nM)血小板聚集(%)利伐沙班(nM)10001001010.1vehicle9080706050403020100100血小板聚集(%) 达比加群低浓度时增高人内皮细胞表达大部分炎症因子达比加群低浓度时增高人内皮细胞表达大部分炎症因子Thrombosis Research 2016;142:44-51冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 利伐沙班剂量依赖性降低人内皮细胞表达炎症因子利伐沙班剂量依赖性降低人内皮细胞表达炎症因子Thrombosis Research 2016;142:44-51冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 利伐沙班降低利伐沙班降低apoE-/-小鼠动脉斑块损伤和脂质沉积小鼠动脉斑块损伤和脂质沉积Trivaroxaban, a novel oral …Atherosclerosis,2015;242:639-46冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 ACCP 10指南：在VTE患者中，达比加群较VKA增加冠脉事件Kearon C, et al. Chest. 2016;149(2):315-52.Coronary artery events appear to occur more often with dabigatran than with VKA. This has not been seen with the other NOACs, and they have demonstrated efficacy for coronary artery disease ……与与VKA相比，达比加群相比，达比加群冠脉事件可能较多冠脉事件可能较多。
而其而其他他NOACs则不同，对于则不同，对于冠状动脉疾病具有确证的冠状动脉疾病具有确证的疗效疗效…… LANCET杂志发表的专家建议：对于伴发冠脉疾病的房颤患者推荐首选利伐沙班NOAC：新型口服抗凝药物患者特性药物注意事项≥80岁达比加群 110mg达比加群150mg与患者出血相关阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班无安全性问题卒中史阿哌沙班，利伐沙班利伐沙班较华法林减少卒中复发最多，但其纳入既往卒中患者人数也最多既往消化道出血阿哌沙班与华法林相比，唯一可减少消化道出血的NOAC高卒中风险，低出血率达比加群 150mg达比加群150m可最大量降低缺血性卒中高卒中风险，高出血率达比加群 110mg，阿哌沙班，依度沙班安全性显著优于华法林伴冠状动脉疾病利伐沙班唯一可降低急性冠脉疾病死亡率的NOAC伴肾病阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班肾清除率分别是25%，35%，50%择期心脏电复律利伐沙班唯一在前瞻性试验中与华法林做过比较的NOAC表. 房颤不同临床情况下使用NOACs的推荐Verheugt FW, et al. Lancet. 2015;386(9990):303-10. 谢 谢 ! 。