经典化学合成反应标准操作氨基的保护及脱保护策略编者：彭宪药明康徳新药开发有限公司化学合成部1．2．163436403．4349534．目录氨基的保护及脱保护概要 2烷氧羰基类2- 1.苄氧羰基（Cbz） 42- 2.叔丁氧羰基（Boc） 2- 3.笏甲氧羰基（FmoC 282- 4.烯丙氧羰基（Alloc ） 2-5. 三甲基硅乙氧羰基（Teoc） 2- 6.甲（或乙）氧羰基 酰基类3- 1.邻苯二甲酰基（Pht） 3- 2.对甲苯磺酰基（Tos） 3- 3.三氟乙酰基（Tfa ） 烷基类4-1.三苯甲基（Trt ） 574- 2. 2,4- 二甲氧基苄基（ Dmb）634- 3.对甲氧基苄基（PMB 654- 4.苄基（Bn） 701．氨基的保护及脱保护概要选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反 应过程中会涉及的所有官能团首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在 所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础 上，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基其次，当几个保护基需要同时被除去时， 用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸 为酯，保护氨基为氨基甲酸酯） 。
要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护 基（如一个Cbz保护的氨基可氢解除去，但对另一个 Boc保护的氨基则是稳定的）此 外，还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的影响（如羧酸叔醇酯 远比伯醇酯难以生成或除去） 最后，如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应 路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重 新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基，亚胺等） ；或者设计出新的不需 要保护基的合成路线在合成反应中，伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮杂环中的氨基往往 是需要进行保护的已经使用过的氨基保护基很多，但归纳起来，可以分为烷氧羰基、 酰基和烷基三大类烷氧羰基使用最多，因为 N-烷氧羰基保护的氨基酸在接肽时不易 发生消旋化伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮氢都可以选择合适的保护 基进行保护下表列举了几种代表性的常用的氨基保护基几种代表性的常用的氨基保护基结构缩写应用引入条件脱去条件Cbz伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等Cbz-Cl/Na 2CG/CHCI3/H2OH/Pd-C，供氢体 /Pd-C ,BBra/CH2Cl2 or TFA HBr/HOAc 等BoaO/NaOH/diox3MHCI/EtOAc,伯胺、仲氨、咪/H2O, Boc 2O/HCl/MeOHor diox,Boc唑、吡咯、吲哚/MeOH,TosOH/THF-CbCl2,等BoaO/MeNOH/CHMeSil/CHCI 3orCfCNCNFmoc伯胺、仲氨等Fmoc-CI/NaHCO,/diox/H 2O20%哌啶 /DME 50%哌啶/CH2CI2等Alloc伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等Aloc-Cl/PyNi(CO)4/DMF/H2O;Pd(PPhO 4/BU3SnH;Teoc伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等Teoc-Cl/ 碱/diox/H 2OTBAF TEAF-伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等ROCOCI/NaHC,Odiox/H 2OHBr/HOAc;MeSil;KOH/HO/ 乙二醇-Pht伯胺邻苯二甲酸酐/CHCM70 C;邻苯二甲酰亚胺-NCOEt/aq.NqCOH2NNHTEtOH,NaBHfi-PrOH-H 2O(6: 1)Tos伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等Tos-Cl/Et 3NHBr/HOAc,48%HBr/苯酚(cat)伯胺、仲氨、咪TFAA/Py;苯二甲K2CG/MeOH/HO;Tfa唑、吡咯、吲哚酰亚胺NH/MeOH;等-NCQCF/CH2CI2HCl/MeOH伯胺、仲氨、咪HCl/MeOH,Trt唑、吡咯、吲哚Trt-Cl/Et 3NH/Pd/EtOH,等TFA/CHCI2Dmb伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等ArCHO/NaCNB/MeOH伯胺、仲氨、咪PMB-Br/HCCH/Pd-C/MeOH;PMB唑、吡咯、吲哚K2CO/CH3CN;PhCHH2/Pd(OH)2/EtOH;等O/NaCNBHMeOHTFA; CAN/ CH3CN伯胺、仲氨、咪Bn 唑、吡咯、吲哚Bn-Br/Et 3N orK2CO/CH3CN;PhCHO/NaCNBHMeOHHC(2H/Pd-C/MeOH;H7Pd(OH)2/EtOH;CCbCHOCOCI/CHCN上而不发生显着的分解除 Cbz-Leu 为油状物外， 绝大多数氨基酸的苄氧羰基衍生物都可以得到结晶。
有的N- 苄氧羰基氨基酸能同它的钠盐按一定比例形成共晶，共晶产物的熔点较高，并难溶 于有机溶剂例如，苯丙氨酸经苄氧羰基化后再加酸析出 Cbz-Phe 时往往得到共晶产 物(熔点144C),此共晶产物用乙酸乙酯和1MHCI —道震摇时可完全转化为 Cbz-Phe 而溶于乙酸乙酯中除 Cbz-Gly 以外，一般都是采用酸化后用有机溶剂提取的 方法来得到纯的N-苄氧羰基氨基酸2.1.1.1 游离氨基酸的Cbz保护示例Konda-Yamada, Yaeko; Okada, Chiharu et aI., Tetrahedrom; 2002, 58(39) , 7851-7865Cbz-CI (18.5 卩 I, 0.155 mmol) in diethyl ether (0.2 ml) was dropped to a solution of (R)-1 (36.4 mg, 0.129 mmoI) in 10%aqueous Na2CO3(1.8 mI) at 0°C, and stirred for 5 h. The reaction mixture was acidified with 10% citric acid, extracted with CHC3l (10 mlX3). The organic layer was washedwith water, dried over N a2SO4 , evaporated to give light yellow gels, which were purified by preparative TLC (CHCl3/MeOH=5:1) to afford (R)-6 (25.7 mg, 47.1%) as yellow amorphous solid.Rf = 0.87 (n-BuOH/AcOH/H 2O=4:1:5); [a] D23 = -27.27 0 (c = 0.99, CHCl 3);2.1.1.2 氨基酸酯的Cbz保护示例M. Carrasco, R. J. Jones, S. Kamel et a1., Org. Syn., 70, 29A 3-L, three-necked, Morton flask equipped with an efficient mechanical stirrer,thermometer, and a dropping funnel is charged with L-methionine methyl ester hydrochloride 1 (117.6 g, 0.56 mol), potassium bicarbonate (282.3 g, 2.82 mol, 5 eq.), water (750 mL), and ether(750 mL), and the solution is cooled to 0° C. Benzyl chloroformate (105 g, 88.6 mL, 0.62 mol, 1.1 eq.) is added dropwise over 1 hr, the cooling bath is removed, and the solution is stirred for 5 hr. Glycine (8.5 g, 0.11 mol, 0.2 eq.) is added (to scavenge excess chloroformate) and the solution is stirred for an additional 18 hr. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ether (2 x 200 mL). The combined organic layers are washed with 0.01 M hydrochloric acid (2 x 500 mL), water (2 x 500mL), and saturated brine (500 mL), and the n dried (Na 2SQ), filtered, andevaporated on a rotary evaporator. The resulting oil is further dried in aKugelrohr oven (50 ° C, 0.1 mm, 12 hr) to leave product 2 as a clear oil that solidifies upon cooling: 165 - 166 g (98 - 99%), mp 42 - 43°C.2.1.1.3 氨基醇的Cbz保护示例(1)Clariana, Jaume; Santiago, G. G. et al Tetrahedron: Asymmetry , 2000, 11(22),4549-4558Ben zyl chloroformate (0.95 ml, 6.7 mmol) was added via syri nge into a stirred mixture of amino alcohol 7 (0.989 g, 5.1 mmol) and sodium carb on ate (0.683 g,6.4 mmol) in the solve nt system water (10 ml) - THF (3 ml) main ta in ed at 0 ° C.The mixture was stirred at room temperature for 18 h (TLC monitoring) and then partitioned between dichloromethane and water. The organic phase was dried andevaporated to afford a white solid which was passed through a column of 。