动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及热点问题 （从内皮保护到稳定斑块)一 内皮细胞功能与斑块不稳定性二AS是一种慢性炎症疾病三斑块不稳定性的病理基础四斑块不稳定性发病机制五 中西医治疗AS及稳定斑块的进展 血管病变血管病变——ASAS及斑块不稳定性及斑块不稳定性研究的四个热点问题研究的四个热点问题•一. EC是AS发生的基础与前提•早期发病机制的问题:强调EC功能异常重要性•AS是一个以VEC损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程•. •（一）血管内皮细胞的功能（一）血管内皮细胞的功能•1 1 调节血管舒张功能调节血管舒张功能•2 2 抗炎症功能及抗黏附功能抗炎症功能及抗黏附功能•3 3 调节脂蛋白代谢调节脂蛋白代谢•4 4 抗凝功能抗凝功能 •年龄：年龄：•年龄增长是内皮功能失调的独年龄增长是内皮功能失调的独立危险因素，男性立危险因素，男性4040岁、女性岁、女性5555岁以后开始出现血流介导的岁以后开始出现血流介导的内皮功能减退内皮功能减退 内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素 性别：性别：雌激素雌激素 1 1雌雌二二醇醇对对内内皮皮功功能能不不全全有有逆逆转转作作用用。
使一氧化氮产生显著增加使一氧化氮产生显著增加2 2抑制内皮细胞黏附分子表达抑制内皮细胞黏附分子表达3 3 抑制抑制SMCSMC细胞增殖细胞增殖4 4循证医学证据：循证医学证据： 内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素 肥胖：肥胖：1 中心性肥胖内皮细胞或血管平滑肌细中心性肥胖内皮细胞或血管平滑肌细胞产生氧化自由基增加胞产生氧化自由基增加2 脂肪细胞分泌炎症因子脂肪细胞分泌炎症因子3脂肪细胞分泌脂联素少，抵抗素增多脂肪细胞分泌脂联素少，抵抗素增多内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素 吸烟：吸烟：雪茄烟可引起雪茄烟可引起ICAMICAM－－1 1，，E E一一选择素及选择素及VCAMVCAM－－1 1表达表达高血压：高血压：•内皮细胞功能损伤；心脑血管病的基础内皮细胞功能损伤；心脑血管病的基础内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素 糖尿病：糖尿病：就是心血管疾病就是心血管疾病1 1 氧化应急概念：高血糖刺激血管氧化应急概念：高血糖刺激血管细胞，产生氧自由基细胞，产生氧自由基2 2 糖基化血红蛋白等代谢产物糖基化血红蛋白等代谢产物 内皮功能障碍危险因素内皮功能障碍危险因素 代谢综合症两大热点代谢综合症两大热点 内皮功能障内皮功能障内皮功能障内皮功能障碍碍碍碍加速动脉粥样加速动脉粥样加速动脉粥样加速动脉粥样硬化的发生硬化的发生硬化的发生硬化的发生炎症反应、内皮损伤炎症反应、内皮损伤2型糖尿型糖尿病病IGTIGT高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症b b b b- -细胞失代偿细胞失代偿细胞失代偿细胞失代偿微血管并发症微血管并发症微血管并发症微血管并发症中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖高血压高血压高血压高血压血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常纤溶系统异常纤溶系统异常纤溶系统异常纤溶系统异常 内皮损伤最新危险因素：内皮损伤最新危险因素：(ATPIII危险因素分层危险因素分层)•主要，独立的危险因素•生活方式危险因素•新兴的危险因素生活方式危险因素生活方式危险因素生活方式危险因素生活方式危险因素• •肥胖（肥胖（肥胖（肥胖（BMI ≥30BMI ≥30，我国，我国，我国，我国≥28≥28））））• •缺乏体力活动缺乏体力活动缺乏体力活动缺乏体力活动• •致动脉粥样硬化性饮食致动脉粥样硬化性饮食致动脉粥样硬化性饮食致动脉粥样硬化性饮食新兴的危险因素新兴的危险因素新兴的危险因素新兴的危险因素• •脂蛋白（脂蛋白（脂蛋白（脂蛋白（a a））））• •同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸• •促凝因子促凝因子促凝因子促凝因子• •促炎因子促炎因子促炎因子促炎因子• •空腹血糖和糖耐量异常空腹血糖和糖耐量异常空腹血糖和糖耐量异常空腹血糖和糖耐量异常 脂质核脂质核单核细胞侵入内膜单核细胞侵入内膜, 变为巨噬细胞吸收变为巨噬细胞吸收脂质成为泡沫细胞脂质成为泡沫细胞早期斑块形成早期斑块形成 激活的巨噬细胞分泌细胞因子和激活的巨噬细胞分泌细胞因子和生长因子使平滑肌细胞迁入内膜生长因子使平滑肌细胞迁入内膜迁移入的平滑肌细胞迁移入的平滑肌细胞从有可伸缩性变为修从有可伸缩性变为修复型复型 内皮损伤最重要进展：LOX-1•近年心新发现的内皮受体•植物血凝素样OX-LDL受体•重要意义—内皮细胞最早标志物 二 AS是一种全身炎症性疾病•1.炎症不仅限制在某一个犯罪血管,而且在其他血管弥漫性的分布.抗炎治疗基础•2 循证医学的证据•3 抗炎症治疗的概念：•4 炎症的诱因及炕炎症的方向： •M 三 斑块稳定性与斑块不稳定性的概念提出•不稳定斑块是急性冠脉综合症及缺血性脑足中的基础•问题提出的过程？？ 冠状动脉中破裂斑块冠状动脉中破裂斑块带血栓的显微照片带血栓的显微照片 不稳定性斑块与临床事件关系•1传统概念:斑块逐渐增大,狭窄,•消退斑块是重点•2现代概念:斑块稳定与否;ACS病理发现 •不稳定性斑块与稳定性斑块的区别不稳定性斑块与稳定性斑块的区别脂质核脂质核外膜外膜外膜外膜脂质核脂质核 不稳定性斑块的特点•斑块内含有大量炎性细胞（巨噬细胞),巨噬细胞密度高是不稳定斑块的主要特点。
•平滑肌细胞少•纤维帽薄,纤维帽易降解•质脂核大 动脉动脉粥样硬化示意图（斑块）粥样硬化示意图（斑块）“血管内水饺血管内水饺” 炎症 稳定性斑块的特点•斑块内炎性细胞少（巨噬细胞）.•平滑肌细胞多•纤维帽厚,纤维帽不易降解•质脂核小 稳定性斑块 M•M 四 斑块不稳定性发病机制•(一)基质金属蛋白酶(MMP)导致斑块不稳定性的机制•(二)炎症（巨噬细胞）导致 斑块不稳定性的机制•(三）冠脉痉挛 MMP导致斑块破裂的机制•MMP分类•(1)胶原酶 MMP-1•(2)明胶酶，分为MMP2(72KD)和MMP9(95KD•(3)基质分解素包括MMP-3：•(4)膜型MMPs(MT—MMPs)，•MMP的作用：降解纤维帽 •MMP导致斑块的不稳定性的证据•Shah 等将取自于人的主动脉与颈动脉斑块的纤维帽与单核细胞共同培养，发现巨噬细胞能分泌MMP，并能降解胶原蛋白，表明MMP具有分解纤维帽的功能，从稳定性心绞痛到不稳定性心绞痛的各个阶段，炎性细胞明显增多，MMP的表达及活性亦明显升高，•AICS的病人血清及单核细胞分泌MMP的活性亦明显升高 •Zymorgrphy测定活性 巨噬细胞导致斑块不稳定机制•(1) 巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解细胞外基质，使纤维帽变薄。
•（2）巨噬细胞增多可明显增加细胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表达，加重斑块内局部炎症反应 •(3) 巨噬细胞可通过NADPH途径产生氧自由基，后者可氧化LDL变为ox-LDL•（4）MC 在转变为巨噬细胞的过程中可产生大量AII，AII可刺激SMC产生IL-6、刺激EC产生粘附分子•总之: 目前认为巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是导致斑块不稳定的主要原因 其他炎性细胞与斑块不稳定性关系•Ｔ淋巴细胞:分泌干扰素,促进SMC调亡•SMC:分泌MMP2 \MMP3\MMP9•肥大细胞分泌麋酶,使细胞调亡•EC:粘附分子,EC迁移更多 影响斑块不稳定性的重要结影响斑块不稳定性的重要结 论论•内皮细胞损伤在AS发生及斑块不稳定性中起重要作用•炎性与AS斑块不稳定性密切相关•基质金属蛋白酶(MMP)是斑块 破裂的主要因素 五五 治疗模式的转变治疗模式的转变:•中西医结合治疗是根本中西医结合治疗是根本•（一）保护内皮细胞功能（一）保护内皮细胞功能•（二）稳定斑块（二）稳定斑块 中医理论指导心脑血管病变比较中医理论指导心脑血管病变比较•（一）络病学说（一）络病学说 （清）清） 叶天士叶天士•病机：络脉淤阻，络虚不容病机：络脉淤阻，络虚不容•治疗：络以通为用治疗：络以通为用•（二）热毒学说：（二）热毒学说： ？？？？•病机：热毒侵袭病机：热毒侵袭•治疗：清与解；排与泻；调与补治疗：清与解；排与泻；调与补•（三）（三）脑心同治理论：脑心同治理论： 赵步长赵步长•病机：内皮损伤是病机：内皮损伤是ASAS的前提；的前提；ASAS是心脑血管病是心脑血管病的共同病理基础的共同病理基础•治疗：保护内皮及抗治疗：保护内皮及抗AS硬化；稳定斑块；硬化；稳定斑块； 脑心同治理论在当代发展脑心同治理论在当代发展•历史背景历史背景(1)(1)临床实践（临床实践（2 2）科研证实：）科研证实：( (五大功能）五大功能）•意义意义（（1 1））指导脑心血管病变防治指导脑心血管病变防治• （（2 2））预防和治疗心脑血管预防和治疗心脑血管病病• (一）、它 汀类药物:非降脂功能包括改善内皮细胞功能，抗炎症功能抑制 SMC 的 增殖维持斑块稳定性。
长期应用可减少心血管事件的发生，也可减少胆 固醇正常的冠心病患者冠脉事件的发生 中药抗中药抗AS研究进展研究进展（一）脑心通对微血管保护作用（一）脑心通对微血管保护作用一一. .保护内皮功能的作用保护内皮功能的作用: :可使可使No No 明显升高明显升高, ,ETET明明显下降显下降; ;可使可使PGI2PGI2升高升高, ,TXB2 TXB2 下降下降. . 1.改善血管内皮功能2.抑制血管内膜增殖3.解除血管痉挛4.保护内皮和微血管的完整性 （二）脑心通对血液系统作用血液系统作用脑心通通过脑心通通过““血液系统血液系统””所起的作用所起的作用1.降脂2.抗凝3.抑制血小板黏附聚集与血栓形成4.改善血液流变学 （三）脑心通保护内皮最新进展：对LOX-1研究•实验设计：24只新西兰大白兔随机分为高脂组(8只) ,脑心通组(8只)与正常对照组(8只);高脂组饲以高胆固醇饲料（1％胆固醇＋5％猪油的颗粒饲料）;脑心通组饲以高胆固醇饲料加脑心通(0.5g/kg/d)，共喂养4个月•检测血管内膜，中膜变化•免疫组化检测LOX-1 脑心通抗动脉硬化的进展：高脂组 脑心通组 对照组 脑心通保护内皮最新进展：对LOX-1研究•组化： 脑心通对AS斑块稳定性作用：对MC研究•MC •冠心病等危症包括冠心病等危症包括- 糖尿病- 症状性颈动脉病- 腹主动脉瘤- 周围动脉疾病- 10年冠心病的危险性>20%(Framingham 评分)JAMA 2001;285:2486-2497冠心病等危症冠心病等危症指发生主要冠脉事件的危指发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者同等，险性与已患冠心病者同等，10年内新发和复发的年内新发和复发的CHD 事件危险事件危险>20%。
冠心病和冠心病等危症及治疗冠心病和冠心病等危症及治疗 中药:脑心通抗AS的机制•包括改善内皮细胞功能•抗炎症功能•降脂与抗凝•维持斑块稳定性？ AS斑块不稳定性的研究最新进展•Circulation 2003,108:1664<<从易损斑块到易损病人>>有美国\德国\荷兰等50家医疗机构的50名科研专家写作而成.•易损斑块 •易损血液•易损心肌•易损病人 结论•(一）斑块不稳定性是一）斑块不稳定性是ACS及脑卒中病理及脑卒中病理基础基础•（二）斑块炎症（巨噬细胞增多）及MMP激活与斑块不稳定性发生密切相关•（三）脑心同治学说在预防与指导血管（三）脑心同治学说在预防与指导血管病变中有重要意义病变中有重要意义四）中西医结合治疗是治疗心脑血管病（四）中西医结合治疗是治疗心脑血管病方向 Thank you for your attention 。