实验二 贝诺酯的合成一、实验目的1、 通过乙酰水杨酰氯的制备,理解氯化试剂的选择及操作中注意的事项2、 通过本实验理解拼合原理在药物构造修饰方面的应用3、 理解Schｏtｔeｎ-Baumanｎ酰基化反映原理二、实验原理阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反映,生成２-乙酰氧基苯甲酰氯:扑热息痛(对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Sｃｈotteｎ－Baumanｎ酰基化反映,生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）三、实验材料与设备表1 玻璃仪器及规格名称规格数量注射器５ml1冰水浴缸－－1三颈瓶250ｍｌ1三颈瓶100ｍl1球形冷凝器--１干燥管--1圆底烧瓶100mｌ１恒压滴液漏斗25ｍl1量筒１００ml1量筒50mｌ1烧杯250mｌ2烧杯５0mｌ若干抽滤瓶--1漏斗--1滴管1mｌ２表2设备型号及规格设备名称型号厂家旋转蒸发仪R－10０1N郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DＨＧ-902３A上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器ＤF-1０1S郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器８5-1A郑州长城科工贸有限公司电子天平ｅ＝1０ｄ塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB－Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4上海精密科学仪器有限公司表3 试剂及规格名称厂家规格用量丙酮上海成海化学工业有限公司分析纯AR６ｍl吡啶上海兴达化工试剂厂分析纯AR1ml左右二甲基硅油天津市大茂化学试剂厂分析纯AR1000ｍｌ无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限司出品分析纯适量氢氧化钠中国上海试剂总厂分析纯AR适量扑热息痛中国医药上海化学试剂公司化学纯４.５g1、实验材料:阿司匹林、二氯亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、氢氧化钠、乙醇、 活性炭2、实验设备：85－1A磁力搅拌器、DＦ-10１S集热式恒温加热磁力搅拌器、250mL三颈瓶、球形冷凝器、100ｍl圆底烧瓶、25mｌ恒压滴液漏斗、滴管、导气管(硅胶管)、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、转子、循环水真空泵、干燥箱、熔点仪、25０ｍl烧杯、5ｍｌ注射器、水槽(所有的玻璃仪器使用前必须干燥)四、实验装置图 图1 2－乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图(带有干燥管)五、实验操作环节１.将与反映过程有关的仪器干燥。
用2０gNaOH和３00ｍl水配制成NａOＨ溶液,作为尾气吸取装置准备干燥管，在干燥管内加入CaＣl2和棉花，搭好装置,准备冰水浴称取阿司匹林4．5克(MW18０.１6,2５mmol)置于三颈瓶中,戴好手套,在0～5℃冰水浴下用注射器缓慢滴加干燥的二氯亚砜６ml（约54mmol）,滴管滴加吡啶两滴，加入转子后进行磁力搅拌5~10min通风橱内进行)2、迅速在三颈瓶上装冷凝回流装置，冷凝器上口接氯化钙干燥管及气体吸取装置;以二甲基硅油为介质油浴加热,开始计时,以5℃为一升温阶段逐渐缓慢升温，每隔15miｎ调一次温,至7０℃后,温度维持不变，继续计时,直至反映持续2小时结束３、反映完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压，减压蒸出过量的氯化亚砜,得乙酰水杨酰氯加入无水丙酮６ｍL( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可),混匀密封备用4、称取扑热息痛４.5ｇ（ＭW１5.１６，29.7mmｏl )于三颈瓶中加水25ｍｌ,冰水冷却至１0℃左右,搅拌下滴加6ml 20%NａOH直到晶体溶解5、在８~1２℃之间，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1mｉn 10滴的速率滴加约4０分钟；滴加完毕，缓慢加35% NaＯH至PH为1０。
图2 贝诺酯反映装置 ６、开始室温继续搅拌反映1.5h后，抽滤，用水洗至中性,烘干，得粗品7、将粗品置于25０ｍl圆底烧瓶，加入９5%乙醇溶解（粗品：95乙醇＝1:8，约１00ｍl乙醇），水浴上加热（70℃左右)8、稍冷后向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色(活性炭的用量视粗品颜色而定），然后置于旋转蒸发器上蒸除部分的乙醇，同步脱色9、除去活性炭后，将圆底烧瓶加热回流约20mｉn，趁热抽滤(注意布氏漏斗和滤瓶均要预热避免结晶），滤液放冷析晶，抽滤,以少量乙醇洗涤两次,后干燥，计算得率，测熔点母液可用来进一步回收图3 室温搅拌反映装置 六、实验注意事项（1） 酰氯化反映采用油浴，要注意锅内不能溅入水,油水混合过热会发生危险；油锅要缓慢升温,否则二氯亚砜易分解2） 减压蒸馏装置采用活化水（外循环水）进行,这是为了将氯化亚砜有效地排出去,避免使用静止水时氯化亚砜浓度过于集中而对人导致伤害3） 酰氯化反映时有SO2和HCl生成,需要尾气吸取,吸尾气的漏斗不能完全进入NaOH溶液中,避免倒吸4） 扑热息痛碱化时要维持低温,避免苯环上的氨基氧化。
5） 二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤,对粘膜有刺激操作时须穿戴好防护用品,若溅到皮肤上,立即用大量清水冲洗向阿司匹林中滴加二氯亚砜要带手套,采用注射器插入胶塞滴入５)减压清除氯化亚砜的时候,注意避免水泵压力变化引起水倒吸6）若发现水吸进闪蒸瓶,应立即将闪蒸瓶取下，放入水槽用大量水冲稀7）干燥管内的棉花不适宜塞太多,避免气体通但是去进入尾气吸取装置七、实验记录及现象解释实验现象备注（现象解释及注意事项)在三颈瓶中加入药物，其中二氯亚砜要用注射器注入，然后滴入吡啶混合后，药物沉于底部冰水浴中搅拌后瓶壁沾有黄色物质本次实验取用的阿司匹林为自制的，由于在干燥过程中阿司匹林受到了某些污染,故粉末略带黄色,搅拌过程中,药物未开始反映,从而瓶壁上会沾上黄色药物二氯亚砜是极易挥发的物质，故为减少药物的损失,采用注射的措施，采用玻璃注射器而不采用塑料注射器的因素是二氯亚砜会和塑料发生反映由于针头不易插入橡胶塞，故采用旁侧拿开磨口砂加入的方式转为油浴装置，注入回流过程中连接干燥管的橡皮管逐渐变黑2h后,得到黄色溶液将三颈瓶由水浴转为油浴时,不能为求快而忽视了安全，应先将瓶底擦干橡皮管变黑是由于二氯亚砜分解生成的SO２对橡皮管产生了腐蚀性作用。
酰氯化反映使体系变为了溶液体系减压蒸馏后颜色变深(金黄色),体积变化不大，得到的乙酰水杨酰氯加无水丙酮混匀密封备用 SO２被体系内的吡啶和尾气吸取装置吸取，而HCｌ基本已经被体系内的尾气吸取装置吸取减压浓缩清除了部分的二氯亚砜从而使浓度变大加入丙酮溶液是为了避免乙酰水杨酰氯发生水解称取扑热息痛4．5g,冰水冷却至10℃,在不断搅拌下滴加NaＯH溶液6ｍl，晶体逐渐溶解,最后PＨ调至13-1４将温度冷却至1０℃，是由于扑热息痛碱化时要维持低温，避免在调PH过程中,空气进入三颈瓶内而将苯环上的氨基氧化在８－１2℃时强烈搅拌下，用恒压滴液漏斗慢慢加入乙酰水杨酰氯丙酮溶液，溶液变为黄色悬浊液缓慢加NａOH至PH为1０酰氯的活性强，因此酰化反映一般在较低温度下进行冰块始终融化，温度上升,故需及时补充冰块恒压滴液漏斗加入药物的速度之因此要控制我觉得有如下几方面因素:一是使药物可以反映得充足，二是加入太快,容易导致未反映的乙酰水杨酰氯发生水解之因此要调ＰH至10是由于为了使对乙酰氨基酚保持钠盐的状态，以利于背面的反映继续进行调完PH后，室温继续搅拌反映1.5h后,溶液呈土黄色,抽滤，用水洗至中性，滤饼为粉红色，滤液为酒红色对乙酰氨基酚能部分溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水,不溶于石油醚及苯。
此时得到的滤渣中也许还具有未反映完的对乙酰氨基酚粗品加95%乙醇溶解（约100ml），经搅拌后得较澄亮的酒红色,瓶底为大量细小颗粒 乙醇用于溶解对乙酰氨基酚因乙醇加太多，故回旋蒸发,在活性炭吸附后，颜色变浅，一遇冷析出大量晶体回旋蒸发后，晶体呈过饱和状态,故易析出回流后，烧瓶内液体呈黄色，底部有一部分红色颗粒底部的红色颗粒为因过饱和而析出的晶体 滤液放冷析晶，抽滤，以少量冰乙醇洗涤两次抽滤得粉红色晶体冰乙醇洗涤可以减少产品的损失,由于产品在冰乙醇里的溶解度比较小称重得产量为１．939ｇ，熔程为182-184℃正常的贝诺酯熔程为175-176℃,阐明得到的产物不够纯八、实验成果与分析讨论阿司匹林摩尔量为25mｍol，而扑热息痛摩尔量为29.７ｍｍol，故以阿司匹林作为参比,由ｎ阿司匹林：n贝诺酯=1可得25=m（贝诺酯的理论质量)/Ｍ（贝诺酯)，即得贝诺酯的理论质量为0.02５×３13．31=7.83g,得率为1.939/７.83=2４.8%,而熔程为182-18４℃贝诺酯本次得率比较低，分析有如下几方面因素(1）采用的玻璃注射器由于有点松动，在取用二氯亚砜转移的过程中产生损失,由于用拿开旁侧磨口塞加药的方式，二氯亚砜有一部分发生了挥发分解（2)对于最后环节，滤液放冷析晶的时间并没有较好的把握，因此在不懂得晶体与否充足析出的前提下进行了抽滤将导致有部分晶体损失。
３)阿司匹林与二氯亚砜的反映理论上是在升温阶段升到7０℃后再反映２h,而事实上本次操是从开始升温到升到7０℃这个过程，时间用了2h,故在７0℃下的反映时间是不够的，这也是反映低的最核心的环节（4）本次实验多次用到了冰水,温度始终在波动,虽然能及时补充冰水,但是有时温度的波动也会超过正常的范畴2-3℃九、心得体会1．本次实验最后产品颜色是粉红色，而正常的贝诺酯颜色为白色晶体,这重要是由于原料在使用上采用的不是纯正的阿司匹林,并且在加入活性炭后,并没有进行加热回流,而只是进行了旋转蒸发２. 二氯亚砜遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故在置换反映中应保证干燥体系,三颈瓶在加完药物后应预先用磨口塞堵住左右两个口，并且仪器需预先干燥3.实验过程中应懂得变通,为使尾气吸取装置的漏斗不超过溶液液面的1/2,可以用一根玻棒顶住漏斗4．在实验前应先计算反映物的摩尔量，预先理解它们的摩尔比,从而进一步体会它们各自的作用和性质，例如在本次实验中,二氯亚砜是过量的,因素是二氯亚砜易分解，且挥发5.酰氯化反映应采用油浴,如不慎水入油中，可以采用加热至100℃的措施将水蒸出6.对于本次实验反映体系的评价：采用吡啶类碱不仅可以中和反映所产生的氯化氢,并且尚有催化作用,增强酰氯的反映活性。
酰氯的酰化能力强，酰化反映一般为不可逆反映反映中释放出HCl，因此一般需要加入碱性催化剂将之除去，某些酰氯的性质虽然不如酸酐稳定,但其制备比较以便,因此对于比较难以制备的酸酐来说，采用酰氯为酰化剂是非常有效的7．在加某些试剂的时候多想想加入这些的目的和这些试剂与反映收率的关系,这可以让我们做实验不会显得那么盲目和没有条理8.经查阅有关文献,贝诺酯具有工业生产价值新的合成路线，阿司匹林经氯化，扑热息痛成钠盐，PＥG６００0为相转移催化剂，使收率变为92%。