胰腺癌共识外科辅助化疗课件

CSCO胰腺癌专家委员会胰腺癌综合诊治中国专家共识2014年版——胰腺癌的手术及辅助/新辅助治疗胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会目录胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会可根治切除胰腺癌手术治疗影像学判断肿瘤可切除的标准：v无远处转移v无肠系膜上静脉-门静脉扭曲v腹腔干、肝动脉和肠系膜上动脉周围脂肪间隙清晰2014年胰腺癌综合诊治中国专家共识胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会可根治切除胰腺癌手术治疗推荐•应进行标准的胰十二指肠切除术，需完整切除钩突系膜；肠系膜上动脉右侧、后方和前方的淋巴脂肪组织•根治性手术应达到胆管、胃（或十二指肠）、胰颈和后腹膜切缘阴性•扩大区域淋巴结清扫不能改善预后胰头癌胰体尾癌累及全胰或胰内多发肿瘤•应进行胰体尾和脾脏切除术•部分肿瘤较小的患者可考虑腹腔镜胰体尾切除术•可考虑全胰切除术2014年胰腺癌综合诊治中国专家共识胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰十二指肠切除+广泛淋巴结清扫胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会扩大的手术未能获得预期的效果ANNALS OF SURGERY Vol. 229, No. 5, 613–624胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会患者数Node disectionR0收获的淋巴结数目并发症死亡率（%）辅助治疗生活质量实际生存Predrazzoli et alEn bloc75%P<0.03相似NONA4年，NSPD4013.3512%PD/ELND4119.856%Yeo et alSequential90%P=0.001LOS, DGE, 瘘，创伤感染YESValidated tool, 无变化，平均2年5年，NSPD81173.710%PD/ELND8228.52.525%Nimura et alEn blocNA输血，腹泻NONO Validated tool3年， NSPD5113028.5%PD/ELND5040216%Famell et alSequential79%P<0.01输血、腹泻、排便控制YESValidated tool, Poor at 4 mon5年，NSPD3815016.5%PD/ELND3436316.4胰头腺癌患者胰十二指肠切除术标准的或扩大的淋巴结清扫术的前瞻性随机对照研究关于淋巴结清扫的荟萃分析扩大的淋巴切除其5年生存率并无明显改善，而且增加手术并发症的风险Evans DB et al. Ann Surg Oncol. 2009 Jul;16(7):1736-44.胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会扩大的淋巴结清扫未能改善5年生存率Xu￿et￿al.￿World￿Journal￿of￿Surgical￿Oncology￿2013,￿11:311胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会扩大的淋巴结清扫增加了并发症发生率Xu￿et￿al.￿World￿Journal￿of￿Surgical￿Oncology￿2013,￿11:311胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会目录胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会可能切除胰腺癌手术治疗影像学标准：v无远处转移v肠系膜上静脉-门静脉有狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建v胃十二指肠动脉侵犯达到肝动脉水平，但未累及腹腔干；肿瘤侵犯肠系膜上动脉未超过周径的180度2014年胰腺癌综合诊治中国专家共识胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会v部分可能切除的胰腺癌患者可从新辅助放化疗中获益v联合静脉切除如能达到R0切除，则患者的预后与静脉未受累及的患者相当v联合动脉切除不能改善患者的预后推荐推荐2014年胰腺癌综合诊治中国专家共识胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会v￿手术切除肿瘤仍是胰头癌最有效的治疗手段￿v￿胰头肿瘤是否真正侵犯周围血管￿￿￿￿￿￿￿——病理证实有肿瘤侵犯者40％～76.47￿%￿v￿血管切除的手术死亡率和并发症没有显著增加￿￿￿￿￿￿￿——胰腺外科专业化队伍的建立v￿联合血管切除也可以获得较长的生存期￿￿￿￿￿￿￿￿——门静脉系统局部侵犯，无动脉受累者>2年胰腺癌联合血管切除Nakao A, et al. World J Surg 2006; 30(6): 976–982Riediger H, et al. J Gastrointest. Surg 2006;10(8):1106–1115Martin II RCG., et al.Arch Surg. 2009;144(2):154-159胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰腺癌联合血管切除手术前提：所有的切缘均为未见肿瘤累及胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会标准胰十二指肠切除术￿VS￿联合静脉切除胰十二指肠切除OS：26.50月 vs 23.43 月. P= 0 .18 (n=141) Tseng J F,et al. J GASTROINTESTSURG 2004;8:935–950胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会标准胰十二指肠切除术￿VS￿联合静脉切除胰十二指肠切除Glanemann M. et al. World Journal of Surgical Oncology 2008, 6:123. 附加门静脉和肠系膜上静脉切除未增加手术并发症发生率和死亡率，如手术切缘阴性，则患者有望获得较长时间的生存胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰十二指肠切除附加同时动脉切除？与未行动脉切除的whipple术比较，术后并发症发生率高35.7%￿vs￿1.1；合并静脉切除的并发症2.7%。

远期生存低，与未作动脉切除的类似在接受新辅助治疗的部分患者中，肝动脉或腹腔干切除重建可获得长期生存Glanemann M. et al. World Journal of Surgical Oncology 2008, 6:123.Stitzenberg KB,et al. Annals of Surgical Oncology 2008;15(5):1399–1406胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会NCCN 胰腺癌指南胰腺癌指南-可切除性可切除性评估估不可切除：肿瘤累及SMA超过180度、不可重建的门静脉切除、或肿瘤侵犯腹腔动脉干胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会近年来美国的血管切除率在上升总的血管切除率4%，从0.7%增加到6%Arch Surg. Published online December 17, 2012. doi:10.1001/jamasurg.2013.1058胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会血管切除伴随并发症增加Arch Surg. Published online December 17, 2012. doi:10.1001/jamasurg.2013.1058胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会目录胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会姑息性手术治疗肿瘤不能切除的影像学标准：v远处转移v不可重建的肠系膜上静脉-门静脉侵犯v胰头癌：肿瘤包绕肠系膜上动脉超过180度或累及腹腔干和下腔静脉v胰体尾癌：肿瘤累及肠系膜上动脉或包绕腹腔动脉干超过180度2014年胰腺癌综合诊治中国专家共识胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会v手术探查时如发现胰头肿瘤无法切除，应予活检取得病理证据v对暂未出现十二指肠梗阻但预期生存期超过3个月的患者，建议做预防性胃空肠吻合术v肿瘤无法切除但有胆道梗阻的患者，建议进行胆总管/肝总管空肠吻合术v有十二指肠梗阻的患者，如预期生存期超过3个月，应作胃空肠吻合术推荐推荐2014年胰腺癌综合诊治中国专家共识胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会预防性双引流手术降低了患者的再手术率Ann Surg 2003；238：894-905胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会变革早已出现在乳腺癌的治疗中胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会晚期结直肠癌的生存期演变：多学科综合治疗的结果 0 1 2 3 4 5100500% survivingYears after diagnosis of colorectal metastases2008 chemotherapyMedian survival >24 months5 year survival 9 %3%19982008 overall (Surgery + Chemo)Median survival ~36 months5 year survival 20 %20%9%Poston GJ. EJSO 2005; 31: 325-30胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会28年来，胰腺癌术后生存期延长了多久研究研究患者数中位生存期（月）GITSG（1985）4921.0EORTC（1999-2008）11417.1ESPAC-1（2004）28920.1RTOG-9704（2008）38820.5CONCO-001（2008）36822.8ESPAC-3 （2010）100023.6JASPAC-01385>30？胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰腺癌治疗策略的演进胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会目录胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会可切除￿10-20%局部晚期40%转移性40%胰腺癌仅10-20%的胰腺癌可手术切除胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰腺癌外科手术治疗长期生存仍不理想类型患者比例mOS（月）5Y￿OS（%）可切除15-20%15-195-20%局部晚期20-40%6-100转移40-60%3-60Yeo CJ, et al. Ann Surg. 1997;225:621-33.Mu DQ, et al. World J Gastroenterol 2004; 10:906-9.Shibata K, et al. Pancreas 2005; 31:69-73.约约80%80%的患者在术后的患者在术后1 1年内复发年内复发胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会如何减少复发，延长生存？新辅助治疗化放疗化疗辅助治疗化放疗化疗胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会新辅助治疗仍缺乏高质量循证证据支持新辅助治疗的可能优势：在肿瘤各级血管和淋巴管未损伤前予以化疗，可提高局部化疗药物浓度；及早治疗临床或亚临床的微小转移灶，减少术后的复发和转移；降低临床分期，缩小原发病灶，增加R0切除机会；通过观察手术切除标本的病理检查，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择，用以指导制定术后治疗计划新辅助治疗可能存在的风险：有增加围手术期危险性的可能对生存期的影响仍不明确可能因为肿瘤早期进展，错过“手术机会的窗口期”胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会新辅助化疗对于可能切除的胰腺癌患者，如体能状况良好，可以采用联合化疗方案或单药进行术前治疗，降期后行手术切除。

通过新辅助治疗不能手术切除者，即采用晚期胰腺癌的一线化疗方案￿推荐：体能状况较好（ECOG评分0~1分）的患者，可采用联合化疗方案（Grade￿C）￿2014年中国专家共识推荐胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会如何减少复发，延长生存？新辅助治疗化放疗化疗辅助治疗化放疗化疗胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会辅助化放疗的有效性尚未得到证实MST￿(n=218)化放疗组￿￿24.5m￿vs￿￿观察组￿19.0m￿（NS）MST￿(n=541)化放疗组￿￿15.9m￿vs￿￿观察组￿17.9m￿（NS）EORTCEORTCESPAC-1ESPAC-1虽然很多非随机研究或小样本研究中，观察到了辅助放疗/化放疗的价值，但目前为止，未有大型III期研究支持术后辅助化放疗可以作为标准治疗Annals of Surgery. 1999; 230: 776-784Neoptolemos, N Engl J Med,2004胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会EORTC￿研究￿￿￿￿￿￿￿随机III期研究，胰腺癌术后患者，RT￿(40￿Gy)￿+￿5￿FU￿vs￿观察N=218MST￿24.5￿m￿vs.￿19.0￿m￿(p￿=￿0.21)2￿y￿OS￿41%￿vs.￿51%￿(p￿=￿0.21)辅助CRT组观察组Annals of Surgery. 1999; 230: 776-784胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会多中心、随机对照III期临床研究549例胰腺癌切除病例随机分为4组：Neoptolemos, N Engl J Med,2004ESPAC-1试验设计化疗：5-FU￿425￿mg/m2￿bolus，CF￿20mg/m2，d1-5，q28d，￿6￿cycles放疗：20Gy胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会ESPAC-1￿研究结果:￿￿辅助化疗优于观察组￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿但辅助化放疗价值不能明确化疗未化疗P值MST￿20.1月15.5月0.009化放疗未化放疗MST15.9月17.9月Neoptolemos et al Lancet 2001 and NEJM 2004由于试验实施、结果报道的严重瑕疵，以及缺乏对放疗质控，该试验结果受到质疑，因此，不能由此结果否认包含5-FU的化放疗作为辅助治疗的合理性，需要更严谨的试验进一步研究证明。

胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰腺癌辅助化疗是否可以降低复发，延长生存？胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰腺癌辅助化疗的变迁200520052009200920132013吉西他滨单药成为标准5FU/LV与GEM疗效相似，GEM安全性更好￿S-1优效于吉西他滨，可作为亚洲标准治疗手手术 vs. 手手术+Gem CONKO-001 Neuhaus/20055FU/LV vs. GemESPAC 1 Neoptremos/2009S-1 vs. GEMJASPAC01 Uesaka/2013胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会胰腺癌辅助化疗提高术后长期生存率Neuhaus P, et al. J Clin Oncol 2008; 26(15S): (Abstr LBA4504).Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200–1210.5Y￿生存率辅助化疗组￿￿21%21%￿vs￿￿观察组￿9￿9%%5Y￿生存率辅助化疗组￿￿29%29%￿vs￿￿观察组￿1111%%CONKO-001CONKO-001ESPAC-3ESPAC-3与单纯手术相比，术后辅助化疗具有明确的疗效，可延缓肿瘤复发，提高术后长期生存率，因此推荐术后实施辅助化疗胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会CONKO-001研究胰腺癌R0￿或￿R1￿切除N=354R吉西他滨￿（n=179）1000mg/m2￿d1,8,15￿q28d￿x6观察（n=175）分层因素:•￿R0￿v￿R1•￿T1/2￿v￿T3/4•￿N+￿v￿N-主要终点:•￿DFS次要终点:•￿毒性，生活质量，OSOettle￿H,￿et￿al.￿JAMA￿2007;297:267-277Neuhaus P, et al. J Clin Oncol 2008; 26(15S): (Abstr LBA4504)GEM观察pDFS13.4m6.9m<0.001OS22.3m20.2m<0.0015Y￿OS21%9%<0.00110Y￿OS12.2%7.7%0.01胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会ESPAC-3研究胰腺癌经根治切除N=1088R吉西他滨（n=537）1000mg/m2￿d1,8,15￿q28d￿x65FU/FA（n=551）5FU￿425mg/m2￿FA￿20mg/m2￿d1-￿5￿q28d￿x6FUFAGEMPMST23.0￿m23.6￿m0.39SAE9752<0.0015-FU/FA与吉西他滨两组总生存相当，安全性、耐受性、依从性、剂量强度以及严重不良反应方面吉西他滨组更好。

Neoptolemos JP, et al. JAMA 2010; 304: 1073-1081.胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会JASPAC 01研究￿可手术治疗的胰腺癌患者R0￿或￿R1￿切除N=R吉西他滨￿（n=191）1000mg/m2￿d1,8,15￿q28d每4周重复，共6个周期（24周）￿￿S-1￿(n=187)80,100,120￿mg*/d，d1-28每6周重复，共4个周期（24周）UICC￿(第6版)￿≤￿II￿期，或III￿期伴腹腔动脉切除的患者￿R0或R1￿切除分层因素l研究中心lR0/R1lN0/N1手术后10周内*根据体表面积（m2）：￿￿BSA<1.25m2,￿1.5m2>BSA≥1.25m2￿,￿BSA≥1.5m22y￿OS（95%￿CI）MSTS-170%（63-76）未达到GEM53%（46-60）25.9月HR = 0.54 [99.8% CI, 0.35-0.83]非劣效性￿￿p<0.0001￿优效性￿￿￿￿￿p<0.0001（log-rank￿test）2013￿￿ASCO￿GI胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会吉西他滨单药吉西他滨单药，每周期的第1，第8日，第15日，静脉输注1000mg/m2，每4周重复，给药至6个月（Grade￿A）￿5-FU/LV5-FU/LV，每周期第1日至第5日，每日静脉输注亚叶酸￿20mg/m2，5-FU￿425mg/m2，每4周重复，给药至6个月（Grade￿A）S-1单药S-1￿单药，每周期第1日至28日，口服￿80-120mg/日，每6周重复，给药至6个月（Grade￿A）基于CONKO-001/ESPAC-3/JASPAC￿01研究结果，共识推荐胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会v吉西他滨单药（Grade￿A）￿v替吉奥胶囊单药（Grade￿A）￿v5-FU/LV（Grade￿A）￿v部分体力状态较好的患者，可采用含吉西他滨和/或替吉奥胶囊的联合化疗方案（Grade￿C）v参加临床研究￿共识推荐[1] Akira Fukutomi,et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4008) [2] Neuhaus P, et al. J Clin Oncol 2008; 26(15S): (Abstr LBA4504). [3] Neoptolemos JP, et al. JAMA. 2012, 308(2):147-56. [4] Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med. 2004, 350(12): 1200-1210. 胰腺癌共识-外科辅助化疗CSCO胰腺癌专家委员会CSCO胰腺癌专家委员会谢￿谢胰腺癌共识-外科辅助化疗。