经典化学合成反应标准操作芳酰胺化反应目录1. 前言 .................................................................................................................. 12. 铜催化下的芳酰胺化 ...................................................................................... 22.1 芳香卤参与反应 .......................................................................................................... 22.1.1 铜盐 .................................................................................................................... 32.1.2 配体 .................................................................................................................... 42.1.3 溶剂 .................................................................................................................... 62.1.4 碱 ........................................................................................................................ 62.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应.................................................................. 82.3 三芳基铋参与的反应 .................................................................................................. 93. 钯催化下的芳酰胺化 .................................................................................... 11经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应Page 1 of 17 1. 前言最早的芳酰胺化反应是 Goldberg 1906 年报道的铜催化下的芳基化反应。
1早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉反应的温度通常高达 210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性 sp2碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg 反应仍然被合成工作者大量使用值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应 通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg 反应 后来，中科院有机所的马大为及其同事发现 CuI催化的 N-芳基化在某些 α-氨基酸存在下，可以在 90℃下顺利进行Buchwald 等人2发现用乙二胺类做配体， CuI催化的 Goldberg 反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N - 芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg 反应温和的多基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由 Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注 Pd催化较传统的 Goldberg 反应具有条件温和、反应简单等优点。
由于Buckwald和Hartwig 组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig 芳酰胺化在Pd和Ni催化反应被发现之后， 人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg反应的研究 然而，经过多年对 Pd 和Ni催化偶联反应的研究， 人们也逐渐认识到 Pd 和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu 催化的 Goldberg 反应产生了浓厚的兴趣另外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化也都是可以发生芳酰胺化反应的经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应Page 2 of 17 2. 铜催化下的芳酰胺化2.1 芳香卤参与反应铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldberg coupling）是一种简捷而且廉价的有机合成方法，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用目前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻这包括：（1）反应温度一般是140℃，甚至更高；（ 2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。
如何进一步优化反应条件，使之能够满足实验室和工业合成的要求， 是研究 Cu 催化反应中的重点令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行OHNH2O+BrOHHNOcat. Cu, NaOAc3h, 210 ℃, PhNO2, 56%九十多年后， Ukita 报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF 为溶剂，120℃下，碳酸钾为碱可以顺利反应3NArORAr-XNArONHONHORConditions: 2 eq. aryl bromide or aryl iodide1 eq. heterocyclic compound, Cu(1-10%)1 eq. K2CO3, DMF, 150 ℃, 6hBuchwald 首次报道用 1，2-二胺类化合物做配体， K3PO4, K2CO3和 Cs2CO3做碱，在极性溶剂里，芳香卤化物与酰胺反应可以在100℃的条件下进行， 并能得很好的收率4该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺，包括烷基酰胺在较温和的条件下得到很好的收率随后的报道中，该方法也应用到了芳香氯的芳基化反应中5在反式-N, N’ -二甲基-环已二胺做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。
ClR1+N HR3R2OR1NR3R2OK2CO3, 2eq. 110~130 ℃, 24hCuI (5%), Ligant ANHMeLigant ANHMe经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应Page 3 of 17 而且，文章中实例也表明：铜催化的芳基化反应由于不受底物中含有活性氢或含硫化合物6等官能团的影响而较钯催化的芳基化反应更为适用文章中讨论了加入的配体与铜催化剂的络合以促进催化剂的溶解另外，一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性 因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行Kang 和 Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化7ABr+ HNOANOCuI, N,N-dimethylethylenediamine, K3PO4110'CA = S A = OA = S 99% yield A = O 80% yield酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在NMP 中用微波加热下反应得到芳酰胺产物8RBr+ N HORNOCuI, K2CO3, 2mol eq. NMPmicrowave irradiation, 20~40 min, 250 WR = H R = OCH3R = H 76% yield R = OCH3 56% yield2.1.1 铜盐作为催化剂，铜盐是最重要的反应条件之一。
对于铜盐的选择要求其催化效率高，反应条件温和， 而且稳定容易制备 Buchwald等9在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中，发现铜盐的选择是反应的关键之一（如下 Scheme ） 根据他们的报道， 选择CuI 时转化率和产率都可以达到97%，而选用 CuO 时转化率只有 3%，产率低于 0.5%. 值得指出的是 CuI 容易制备，在空气中能够稳定保存，价格也十分低廉因此，使用CuI来催化中等规模的有机合成是可行的IH NOPhHN PhO H +5 mol% 催化剂 10 mol% 配体甲苯， 80° C, 7h经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应Page 4 of 17 表格一：不同铜盐对酰胺偶联反应的影响铜盐ArI 转化率(%) 产率(%) Cu 89 86 CuI 97 97 CuCl 95 93 CuSCN 92 85 Cu2O 94 91 CuCl258 55 CuSO4· 5H2O 81 79 CuO 3 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF >> EtOAc = toluene = DMSO >> MeOH 另外，相应的硼酸酯或环硼氧烷（boroxine ）比芳基硼酸更为活泼12。
经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应Page 9 of 17 N HN O+B(OH)2NN OBoronic reagent(1.0 equiv.) anhydrous Cu(OAc)2 (1.0 equiv. Et3N (2.0 equiv.) CH2Cl2, rt, 24 h.yield 30%BOOyield 52%Byield 52%OOByield 6%OO合成实例13HNONOB(OH)2 +Et3N, CH2Cl2RT59% yieldGeneral Procedure for Arylation: A slurry of the substrate, arylboronic acid (2 equiv), anhydrous Cu(OAc)2 (1 equiv), a tertiary amine such as triethylamine or pyridine (2 equiv) in methylene chloride (10-12 mL/0.5 g of substrate) was stirred at room temperature for 48 h. The progress of the reaction was monitored by TLC. The products were isolated by direct flash column chromatography of the crude reaction mixture with prebsorption on silica gel. 2.3 三芳基铋参与的反应铋盐参与的芳基化最近也有一些报道[12]，且收率较相应的硼酸为好。
它的反应条件更为温和，可以在室温条件下反应完全 铋盐除了可以对简单的酰胺进行芳酰胺化外，还可以对酰亚胺，脲以及磺胺等进行芳酰胺化由于铋盐存放在空气中是稳定的，因此其反应操作简便但是三芳基铋一般需要自制并且当芳环上有强吸电子基团时不易合成，这也是用三芳基铋进行芳酰胺化的局限性当酰胺的N上没有取代基时，会发生二芳基化产物，所以三芳基铋较多用来内酰胺和仲酰胺的芳酰胺化当底物位阻较大时，可以将溶剂换成氯仿，从而提高反应的温度，反应的转化率也较高经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应Page 1。