精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -第十八章 生物技术药物制剂第一节 概述一、基本概念和特点生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物和微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）进展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系生物技术一般包括基因工程（含蛋白质 工程）、细胞工程、发酵工程和酶工程其中以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵 工程和酶工程才被称为现代生物技术，以示与传统的生物技术相区分生物技术药物是指采纳现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品运用 DNA重组技术和单克隆抗体技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等类药物，也称为生物技术药物生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应但这类药物稳固性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活分子量大，经常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层，故吸取很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径，这对于长期给药的病人而言，是很不便利的。
另外许多此类药物的体内生物半衰期较短，从血中排除较快，因此在体内的作用时间较短，没有充分发挥其作用二、生物技术药物的讨论概况生物技术药物多数易受胃酸及消化酶的降解破坏，其生物半衰期也普遍较短，需频繁注射给药，造成患者心理与身体的痛楚即使皮下或肌内注射，其生物利用度也较低另外多数多肽与蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障因此生物技术药物的新剂型进展特别快速，如对药物进行化学修饰，制成前体药物，应用吸取促进剂，添加酶抑制剂，增加药物透皮吸取及设计各种给药系统等主要方向是讨论开发便利合理的给药途径和新剂型：①埋植剂缓释注射剂，特殊是纳米粒给药系统具有特殊的药物爱护作用和控释特性，②非注射剂型，如呼吸道吸入直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等讨论和开发新剂型也是解决生物技术药物生物利用度、稳固性等诸多问题的重要途径三、生物技术药物的结构特点与理化性质为了讨论生物技术药物制剂或新的给药系统，必需明白其主要组成部分——蛋白多肽类药物的结构与性能一）蛋白多肽类药物的结构特点氨基酸是组成蛋白质的基本单元依据电荷不同分为正电性与负电性氨基酸蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键，前者包括肽键（一个氨基酸的氨基与另一氨基酸的羧基失水而成的酰胺键）和二硫键（二个半胱氨酸的 -SH 脱氢而成的 -S-S- 键），后者就包括氢键、疏水键、离子键、范德华力和配位键等。
蛋白质的结构分为四级一级结构（初级结构）是指多肽链中氨基酸的排列次序，其维系键是肽键，蛋白质的一级结构打算其空间结构二级结构为多肽链的折叠方式，包括（螺旋与（折叠结构等三级结构是指螺旋或折叠的肽链的空间排列组合方式每条多肽链都具备固有的三级结构，称为蛋白质的亚基，四级结构就是指二个以上的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式蛋白质的二、三、四级结构统称为高级结构，主要是由非共价键和二硫键来维护二）蛋白多肽类药物的理化性质蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出亲水胶体的性质，仍具有旋光性和紫外吸取等蛋白多肽药物结构复杂，特殊是保证其生物活性的高级结构主要是由弱相互作用来维护的，因此明白蛋白质的可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 1 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -稳固性特别重要蛋白质分子中共价键的破坏包括水解、氧化、消旋化以及二硫键的断裂与交换等。
蛋白质分子中非共价键的破坏可导致蛋白质的变性影响蛋白质变性的因素包括温度、 pH、化学试剂（如盐类、有机溶剂和表面活性剂等），机械应力和超声波，甚至仍有空气氧化、表面吸附和光照等蛋白多肽药物对界面特别敏锐，假如在制备过程中使其暴露于气 / 液或液 / 液界面或有较多气泡产生，都可能引起蛋白多肽药物的变性等其次节 蛋白多肽药物的注射给药目前市售的蛋白多肽药物主要是通过注射给药，可以分成二大类一类是一般的注射剂，包括溶液型注射剂、混悬型注射剂和注射用无菌粉末另一类是缓释、控释型注射给药系统，包括缓释、控释微球制剂和缓释、控释植入剂一、蛋白多肽药物的一般注射剂在制备蛋白多肽药物的一般注射剂时，是挑选溶液型注射剂仍是注射用无菌粉末，主要取决于蛋白多肽药物在溶液中的稳固性某些蛋白多肽药物的溶液在加有适当稳固剂并低温储存时可放置数月或二年以上而其它一些蛋白质（特殊是经纯化的）在溶液中活性只能保持几个小时或几天一）处方设计蛋白多肽药物的注射剂，可用于 im 或 iv 输注等，对其的要求也与一般注射剂基本相同在设计蛋白多肽药物的溶液型注射剂时，一般要考虑加入缓冲剂和稳固剂，有时仍可加入防腐剂二）多肽和蛋白质类药物的稳固化1. 缓冲剂 pH 对蛋白多肽药物的稳固性和溶解度均有重要的影响。
一般而言，大多数蛋白多肽药物在pH4～ 10 的范畴内是比较稳固的，在等电点对应的 pH下是最稳固的， pH 的掌握不但要留意到稳固性问题，也要考虑到溶解度的要求2. 盐类 无机盐类对蛋白质的稳固性和溶解度有比较复杂的影响在低浓度下可能以盐溶为主，而高浓度下就可能发生盐析3. 表面活性剂 蛋白多肽药物对表面活性剂是特别敏锐的少量的非离子型的表面活性剂（主要是聚山梨酯类）具有防止蛋白质集合的作用4. 糖和多元醇 糖类与多元醇等可增加蛋白质药物在水中的稳固性，这可能与糖类促进蛋白质的优先水化有关常用的糖类包括蔗糖、萄萄糖、海藻糖和麦芽糖而常用的多元醇有甘油、甘露醇、山梨醇、 PEG和肌醇等5. 大分子化合物 血清蛋白（ HAS）可以稳固蛋白多肽药物，可用于人体， HAS 可稳固干扰素类、白介素-2 、EP0、尿激酶、单抗制剂、组织纤维酶原激活剂、肿瘤坏死因子、球蛋白制剂和乙肝疫苗等6. 氨基酸 一些氨基酸如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨胺酰等，可以增加蛋白质药物在给定 pH下的溶解度，并可提高其稳固性，用量一般为 0.5%～ 5%7. 其它 在制备蛋白多肽药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂更常用）时，一般要考虑加入填充剂、缓冲剂和稳固剂等。
由于单剂量的蛋白多肽药物剂量一般都很小，因此为了冻干成型需要加入填充剂常 用的填充剂包括糖类与多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等，但以甘 露醇最为常用糖类和多元醇等仍具有冻干爱护剂的作用也可将一些稳固剂（如盐类和氨基酸类）直接 用作填充剂防腐剂和等张调剂剂等可加入至稀释液中，在临用时用于溶解冻干制剂，或削减这些辅料与 药物的接触时间一些常用蛋白多肽药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂）的处方举例见表表 蛋白多肽药物注射用无菌粉末的处方举例可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 2 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -主药名称 主药含量 pH 调剂剂 填充剂 / 稳固剂GM-CSF 250μ g/ 瓶 氨丁三醇 1.2mg 甘露醇 40mg,蔗糖 10mg Na2HPO41.13mg可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品名师归纳总结hGH 5mg/ 瓶Na2HPO4 9mg甘露醇 25mg,甘氨酸 5mg可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品名师归纳总结α -2b干扰素5mg/ 瓶NaH2PO42.25mgNaCl43mg，聚山梨酯 -80 1mgt-PA20mg/ 瓶H3PO40.2gL- 精氨酸 0.7g ，聚山梨酯 -80 ＜ 1.6mg（三）制备工艺及影响因素蛋白多肽药物注射剂的制备工艺与一般注射剂基本相同，主要包括配液、过滤、灌封或灌装后冻干。
要特殊留意使蛋白质变性的各种影响因素，如温度、 pH、盐类、振动或机械搅拌、超声波分散和表面吸附等四）质量掌握与稳固性评判蛋白多肽药物与一般药物一样需要进行一些常见质量指标的检测但生物技术药物由于来源复杂，没有统一的质量掌握批标原就上生物技术药物的质控应贯穿从原料至最终包装的整个过程，包括与最终产品二部分，而且要依据每个产品的详细要求，使其质控充分反映产品的特性利用蛋白多肽药物的结构特点，可进行一些较特殊的理化分析和检测例如通过光谱法、液相色谱法及电泳法进行分析除了用理化手段进行测定外，蛋白多肽药物常需用生物学方法进行生物活性的测定， 如生物活性测定和免疫测定等在进行蛋白多肽药物的稳固性评判时，一般不能用高温加速试验的方法来猜测药物在室温下的有效期，由于蛋白多肽药物在高温顺室温下的变化过程可能是不一样的2021 年版中国药典规定，蛋白多肽类药物注射剂应进行装量、装量差异、渗透压摩尔浓度、可见异物、不溶性微粒、无菌等检查二、蛋白多肽药物的缓释、控释型注射制剂（一）蛋白多肽药物的微球注射制剂蛋白多肽类药物一般剂量很小，但需要长期给药，这就为缓释微球制剂的应用供应了机会将蛋白多肽类药物包封于微球载体中，通过皮下或肌肉给药，使药物缓慢释放，转变其体内转运的过程，延长药物在体内的作用时间（可达 1～ 3 个月），大大削减给药次数，明显提高病人用药的顺应性。
现在蛋白多肽药物的微球注射制剂已经有了很胜利的应用目前用于制备缓释微球和骨架材料主要是 PLGA和 PLA，其中又以 PLGA更常用 二者均被 FDA批准的可用于人体的生物降解性材料目前国内已有生产制备蛋白多肽药物缓释微球的方法较多，包括相分别法、喷雾干燥法、熔融 - 挤出法、复乳 - 液中干燥法和低温喷雾提取等，但后二种方法比较常用，都可得到很高的包封率对蛋白多肽药物缓释微球注射剂的质量评判包括：微球的形状，微球的平均粒径及粒径分布，微球中蛋白多肽药物的生物活性的测定，包封率和载药量，体外释药动力学，稳固性，微球中蛋白多肽药物的状态，高级结构是否发生变化，与载体之间的相互作用，体内药动和体内药效讨论以及降解产物测定、鉴别试验、酸度、装量检查、无菌检查、微生物限度检查等等二）疫苗微球注射制剂疫苗微球注射剂是蛋白质药物微球制剂的一个特列传统的疫苗接种一般需要多次才能完成，而且相隔时间很长，因此辍种率极高科学家们期望讨论出含疫苗的缓释微球注射剂，一次注射后可在体内长时间连续释放（最多可达数月），以便在体内长时间的维护较高的抗体水平或者一次注射不同微球的混合物，使其在不同时间分别以脉冲模式释放，产生类似传统接种的成效。
三）缓释、控释植入剂可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 3 页，共 1。