42●专家论坛●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期中心性肥胖与非酒精性脂肪性肝病张雯1，高倩2，王战建2（1．天津市北辰医院 内二科，天津 300400；2．河北医科大学第三医院 内分泌科，石家庄 050051）基金项目：河北省医学科学研究重点科技计划（20090440） 通讯作者：王战建 Email：hbsywzj@非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精外其他明确的损肝因素所致的，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，主要包括单纯性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、脂肪性肝纤维化和肝硬化随着超重和中心性肥胖的高发，NAFLD已成为我国常见的慢性肝病之一1 流行病学随着生活水平的提高、生活习惯的改变、饮食结构的变化，肥胖（尤其是中心性肥胖）人群日趋增多，NAFLD患病率日益增高从儿童到老年，各年龄段都可发生该病中心性肥胖，又称腹型肥胖（abdominal obesity）是反映脂肪过多沉积于腹部或腹腔内脏的指标。
中心性肥胖对代谢的影响很大，是多种慢性病的最重要危险因素之一目前，国内外通常使用腰臀比作为间接判断中心性肥胖的指标，但判断界点不一致WHO建议男性≥1.0、女性≥0.85作为中心性肥胖的判断标准，我国尚无腰臀比的标准目前公认腰围是衡量中心性肥胖最简单实用的指标，不同人群腰围的诊断界点不同，西方人群的标准为男性≥102 cm，女性≥ 88 cm；我国的标准为男性≥85 cm，女性≥80 cm在身体质量指数（body mass index，BMI）并不太高者（在18.5～23.99 kg/m2之间），腹部脂肪增加（腰围大于界值）是独立的危险性预测因素，同时参考腰围与BMI两项指标，是判定中心性肥胖最为客观的方法该病多数呈慢性良性过程，临床上以SFL和NASH最常见，少数可发展成肝纤维化和肝硬化多数NAFLD患者（48%～100%）没有肝病症状，常在体检或其他疾病就诊时发现转氨酶轻或中度升高肥胖者占NAFLD患者的30%～100%，是NAFLD的独立危险因素向国卿等[1]研究显示超重、Ⅰ度肥胖、Ⅱ度肥胖组与正常体质量组相比脂肪肝患病风险分别增加了1.7、1.9、9.1倍中心性肥胖与脂肪肝的关系更为密切。
内脏性肥胖释放的甘油三酯是肝脂肪变的重要来源马金香等[2]调查发现腰围过大（男＞85 cm，女＞80 cm）患脂肪肝的危险度为8.115，腰臀比（男≥0.9，女≥0.8）患脂肪肝的危险度为7，比BMI（≥24）患脂肪肝的OR值4.085高出许多肥胖者也易从NAFLD进展为NASH2 中心性肥胖与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）有研究认为，中心性肥胖是IR的主要形成因素，促进IR的发生与发展，从而促进NAFLD的形成Riserus等[3]对59例中度肥胖患者测量卧位腹部矢状径（SAD）、BMI、腰围、腰臀比、胰岛素敏感性和血浆胰岛素原水平，结果显示：腹型肥胖与IR、高胰岛素原血症呈正相关项坤三等[4]的研究进一步证实肥胖患者存在高胰岛素血症及胰岛素敏感性下降，并认为腹内脂肪增加是IR的主要原因中心性肥胖致IR的机制研究有以下几发面2.1 瘦素抵抗 流行病学资料表明，中心性肥胖43 ●专家论坛●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期者常合并高胰岛素血症和高瘦素血症，可伴随胰岛素受体（insulin receptor，InsR）后缺陷所致的IR瘦素抵抗是引起IR的重要机制之一。
目前认为，发生瘦素抵抗时，细胞因子信号转导抑制物-3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS-3）增多、活性增强SOCS-3是瘦素诱导的瘦素信号转导抑制物，是瘦素抵抗的标志，并与肥胖的发病有明显相关性[5]在肥胖瘦素抵抗模型中SOCS-3水平升高，而SOCS-3可通过降解InsR底物蛋白，抑制胰岛素信号转导，导致IR的发生章建梁等[6]发现：人体血清瘦素浓度与脂肪含量密切相关高浓度瘦素几乎完全抑制了胰岛素对脂肪细胞的作用，瘦素去除后数小时，脂肪细胞又重新获得了对胰岛素的敏感性胰岛细胞中存在瘦素受体，瘦素可直接抑制胰岛素的释放；胰岛素则对瘦素的释放有促进作用肥胖患者体重减轻后，胰岛素敏感性增加，瘦素水平下降另外，中心性肥胖者，机体蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）活化和表达增多，使瘦素受体相关激酶JAK2去磷酸化失活，导致瘦素受体不能对瘦素产生应答从而引起瘦素抵抗[7]2.2 脂联素 脂联素是由脂肪细胞分泌的对抗IR的激素，其基本生物学功能是扩大脂肪储存空间，但在肥胖，尤其是中心性肥胖的负反馈调节下，脂联素水平常与脂肪量成反比因此肥胖导致脂联素减少可能是肥胖引起IR的机制之一。
Sepilian等[8]对30例患有多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）和黑棘皮病伴有严重IR的女性患者和11位BMI相匹配的正常女性进行空腹血糖、胰岛素、脂联素水平测定，其中10例PCOS患者给予罗格列酮4 mg/d治疗6个月结果发现血浆脂联素水平在PCOS组明显低于正常组，且与空腹胰岛素水平呈负相关用罗格列酮治疗后，BMI无明显变化，但脂联素水平显著提高王鸿燕等[9]发现脂联素水平与体重、BMI、腰围、血清空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈负相关，腰围和空腹胰岛素是影响血清脂联素水平的最显著因素脂联素是惟一随着脂肪组织体积变大浓度反而降低的因子这种脂肪细胞负反馈调节，使IR进一步加重2.3 视黄醛结合蛋白4（rtinol binding protein 4，RBP4） 血清RBP4在肥胖、IR的动物模型和肥胖人群中升高2～13倍RBP4抑制胰岛素在肌肉组织的受体后信号传导过程RBP4还可提高肝脏磷酸烯醇或丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）的表达，而PEPCK具有增加肝糖输出的作用。
因此，RBP4升高是脂肪组织储存空间不足的一种“异常”信号，可以加重全身IR状态，进而导致2型糖尿病2.4 内脏脂肪素 这是一种“胰岛素敏感子”，可与InsR结合，诱导肝脏中的InsR、胰岛素受体底物（IRS）-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化[10]，使前脂肪细胞产生甘油三酯的蓄积，诱导过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）、CCAAT增强子结合蛋白（C/EBP-α）和脂联素基因的表达当内脏脂肪贮存过多、IR时，为了维持糖耐量正常，内脏脂肪细胞大量分泌内脏脂肪素，使血清浓度与内脏脂肪量呈正相关但由于它在空腹时只有胰岛素水平的10%，在摄食后只有胰岛素水平的3%，因此，中心性肥胖时内脏脂肪素的反馈性升高，不足以克服IR和长期维持糖耐量的正常[11]2.5 前脂肪细胞因子-1（preadipocyte factor 1，Pref-1） Pref-1是由脂肪细胞产生，参与全身脂肪代谢调节的一种蛋白分子，其主要作用为抑制脂肪生成脂肪细胞过度表达Pref-1的转基因小鼠与野生型小鼠相比，皮下脂肪量明显减少，但IR的程度却明显增加，骨骼肌与脂肪组织在胰岛素刺激下的葡萄糖摄取分别下降了37.7%和41.3%，胰岛素刺激的糖原合成也降低了30%。
由此提示中心性肥胖时，人体过度表达Pref-1，虽可部分缓解高能量饮食诱导的肥胖，但由于其对脂肪细胞储存功能的损害，最终导致代谢紊乱3 中心性肥胖与脂肪代谢3.1 门脉系统 尤文君等在2型糖尿病合并NAFLD的临床分析中采用对照研究，发现2型糖尿病合并脂肪肝组BMI、WC明显高于对照组[12]，说明中心性肥胖患者更容易发生脂肪肝，这可能由于腹内脂肪分解形成的游离脂肪酸（free fatty 44●专家论坛●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期acid，FFA）更容易通过门脉系统进入肝脏，作为底物合成甘油三酯形成脂肪肝[13]腹腔内脂肪组织具有β肾上腺素能占优势和胰岛素抑制脂肪分解能力减弱的特点，故该部位脂肪分解形成FFA的能力明显高于其他部位的脂肪组织，并且它还具有由门静脉引流入肝的独特解剖学特点门静脉内高水平的FFA不仅使肝脏合成甘油三酯增加，而且使极低密度脂蛋白（VLDL）、载脂蛋白ApoB100增加[14]，最终导致NAFLD的形成3.2 异位脂肪沉积 中心性肥胖人群长期存在能量过剩状态，血中甘油三酯常升高，当长期能量过剩时，脂肪细胞内的甘油三酯过度蓄积，可导致脂肪合成及氧化途径减弱，长链脂肪酸或非酯化性FFA由脂肪组织转流向肝脏、肌肉、心脏等非脂肪组织，在瘦素抵抗及脂联素缺乏，丧失抗脂肪毒性保护能力的内环境改变下，发生与糖脂毒性相关的NAFLD。
肝脏在代谢应激时，作为第二能量储库，发生肝脂肪储积，但肝脏并非是储存甘油三酯的器官，它参与转运内源性甘油三酯至FFA利用场所，扩大了异位脂肪沉积，累及组织损害及代谢改变肥胖患者存在瘦素作用不足的瘦素抵抗及脂联素产生减少瘦素抵抗可增加神经胺及诱生型一氧化氮合酶的产生，诱致脂肪毒性及细胞凋亡发生[15]，从而促进NAFLD形成3.3 脂肪组织脂解增高 中心性肥胖时，脂解增高产生的高游离脂肪酸血症，使脂肪毒性造成肝损害，并诱致系统性代谢应激，产生代谢功能不全综合征脂肪组织是全身能量的补给储库，90%以上的总体能量以甘油三酯形式贮于脂肪组织脂肪组织不仅是储脂和脂解部位，而且能分泌瘦素、脂联素、抵抗素等至少17种多肽脂肪组织对胰岛素敏感性改变是IR发生的关键因素，其突出表现是抵抗胰岛素介导的对脂解的抑制，基础脂解率增高导致FFA释出增多FFA除具有直接细胞毒作用外，还可抑制胰岛素受体底物-磷脂酰肌醇-3激醇信号途径，下调脂肪细胞和肌细胞的葡萄糖转运蛋白-4活性致葡萄糖吸收减少，降低肝利用葡萄糖能力，提供葡萄糖异生底物并增加磷酸、烯酮丙酮酸羧激酶活性，使肝糖异生增加，肝葡萄糖排出增加FFA还具有内毒素、促炎因子、肝星状细胞增殖因子、细胞凋亡诱导剂的作用。
实验证实长链脂肪酸与内毒素，脂多糖类脂A成分有类似性它可诱导内毒素受体表达，并促使肝肿瘤坏死因子产生增多因此，游离脂肪酸的增多以及它与内毒素的协同作用，将促进NAFLD的发生及发展4 IR与NAFLDNAFLD多伴有肥胖、2型糖尿病和脂质代谢紊乱，由此推测IR及其所致的糖代谢紊乱作为原发病因可能参与了NAFLD的发生与发展，而改善IR似可防治NAFLD另一方面，脂肪肝本身亦可促进胰岛分泌胰岛素和加剧IR，从而形成恶性循环IR通过多个环节参与脂肪肝形成：①由于IR，激素敏感性脂肪酶活性增加，外周脂肪组织中甘油三酯分解形成FFA增多，过多的血浆FFA流入肝脏，在空腹时肥胖患者内脏脂肪释放FFA增加4倍，从门静脉入肝的FFA增加2倍[16]，而同位素跟踪研究表明进餐后，肠道吸收的脂肪通过门静脉进入肝脏贮存将增加3倍这提示FFA从门静脉途径进入肝脏可能更有利于脂肪肝的形成②IR的关键步骤是IRS-2丝氨酸磷酸化，它造成胰岛素与受体启动信号减弱，引起蛋白激酶B（PKB）途径减弱，肝糖原合成降低，肝脏葡萄糖输出增加葡萄糖与chREBP结合在转录水平上调脂肪酸合成酶表达，从而促进脂肪酸从头合成途径③IR引起的高胰岛素血症是通过上调SREBP表达，促使脂肪酸从头合成增加，从而使肝脏生成FFA增多。
④由于IR引起脂肪酸从头合成增多，其中间产物丙二酰CoA生成增多，丙二酰CoA通过抑制CPT21阻止FFA进入线粒体，从而减少FFA氧化由此可见，IR引起肝脏内流入和生成的FFA增多，而FFA氧化减少，肝脏内过多的FFA转向合成甘油三酯，与此同时，MTP活性降低和ApoB合成和分泌减少使得甘油三酯组装入VLDL输出肝脏受损[17]，综合以上因素，。