×××药业现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员 起草日期： 年 月 日审阅人：车间主任 审阅日期： 年 月 日审核人：质保经理 审核日期： 年 月 日批准人：总经理 审批日期： 年 月 日执行日期： 年 月 日分发部门：质量保证部2份 生产技术部2份 设备部1份目录1、 产品概述2、 原辅料、包装材料质量标准及规格3、 化学反应过程4、 生产流程图5、 工艺过程6、 中间体、半成品的质量标准和检验方法7、 技术安全与防火8、 综合利用与三废治理9、 操作工时与生产周期10、 劳动组织与岗位定员11、 设备一览表及主要设备生产能力12、 原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、 物料平衡 附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述〔一产品名称1、 中文名称：奥美拉唑 ,别名洛赛克2、 英文名称：Omeprazole、Losec3、 化学名称：5-甲氧基-2-{[〔4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、 分子式：C17H19N3O3S5、 分子式量：345.426、 化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末,无臭,遇光易变色,熔点156℃。
本品在二氯甲烷中易溶,在甲醇或乙醇中略溶,在丙酮中微溶,在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解〔二临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血 ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害,和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； ③亦常用于预防重症疾病〔如 脑出血 、严重创伤等胃手术后预防再出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎〔三药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药它特异性地作用于胃粘膜壁细胞,降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性,从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌由于氢钾ATP酶又称做"质子泵",故本类药物又称为"质子泵抑制剂"〔四包装规格要求及储藏包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ 注射液：每支40ｍｇ储 藏：密闭,在凉暗,干燥处保存二、原辅料、包装材料质量标准及规格物料名称编号规格标准编号质量指标特殊要求包装规格项目指标2,3,5-三甲基吡啶B-01≥99.5%桶装无水硫酸镁B-027487-88-9 性状外观白色粉末 含量：98% 熔点<℃>：1124<分解>；相对密度<水=1>：2.66；溶于水、乙醇、甘油折光率：1.56 比重：2.66 三、化学反应过程主反应、副反应、辅助反应① 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成② 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成③ 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成④ 磺酸〔4-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲酯的合成⑤ 5-甲氧基-2-[〔4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-亚甲基硫-1H-苯并咪唑的合成⑥ 奥美拉唑的合成四、生产流程图〔一工艺流程图简图物料过程流向〔二工艺流程图磷钨酸2,3,5-三甲基吡啶加热搅拌二氯甲烷30％H2O2萃取保温90℃水合肼H2O2减压蒸馏浓硫酸搅拌加热冷却乙酸乙酯萃取无水硫酸镁干燥无水硫酸铜乙腈抽滤冷冻水碳酸钠水二氯甲苯丙酮甲醇钠2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑异丙醇异丙醇氯仿甲磺酸酐氯仿无水硫酸镁二氯甲烷甲醇钠干燥洗涤保温、搅拌冷却冷冻抽滤回流抽滤冷冻浓缩搅拌加热干燥萃取冷却减压蒸馏加热搅拌干燥浓缩五、工艺规程〔一质量比：①2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢 =109:9:115：少量：过量②2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.23③2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:28%工业甲醇钠:无水甲醇:二氯甲烷=49.2:0.26:0.71:0.87④4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇=43:2.13:67:0.54⑤甲磺酸<4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基>-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.052⑥5-甲氧基-2-[〔4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基-亚甲基]—1H—苯并咪唑:二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18〔二工艺操作过程〔1、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物〔2将2,3,5-三甲基吡啶〔87.2g,0.72mol,磷钨酸〔7.2g,3.15mol加到250mol三口烧瓶中,搅拌加热至90℃,缓慢滴加30％H2O2〔92.2g,0.81mol,约2h滴加完毕,继续保温反应16h,反应完毕,加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解,然后减压蒸馏,将水分竟可能除去,剩余物可直接用于硝化反应,如有必要,可以不进行减压蒸馏,而是加入适量的二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,浓缩得96.6g白色固体产物〔2收入97.8％〔2、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 将化合物〔2〔54.8g,0.4mol加到500ml三口烧瓶中,缓慢倒入48ml浓硫酸,搅拌加热至90℃,滴加70ml浓硫酸与82.6ml65%浓硝酸的混合液,1.5h滴加完毕,保温反应5h反应完毕,冷却至0℃,分出下层混酸层回用,上层物倒入冰水中,用5%碳酸钠水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取,分出有机相,无水硫酸镁干燥,溶剂浓缩至干,得68.5g淡黄色固体〔30,收率94.1%,mp：69~71℃ 〔3、2-甲氧基-2,,,,5-三甲基吡啶-N-氧化物〔4将化合物〔3〔49.2g,0.27mol和105ml 28％的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇中,搅拌加热至回流,反应3h,减压蒸馏回收溶剂至干,冷却至室温,加入5％碳酸钠水溶液,调节PH至8,用100ml×2的二氯甲烷萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,浓缩回收溶剂至干,得13g黄色油状物〔1,无需精制可直接用于下一步反应。
〔4、甲磺酸〔4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基-甲酯〔5将上一步放映粗品〔4〔43g,0.26mol,400ml氯仿和甲磺酸酐67g〔0.39mol混合,搅拌加热至回流,反应5h,回收氯仿,加入100mL异丙醇,浓缩至干,在加入100mL异丙醇,冷冻,抽滤得48g白色固体甲磺酸酯〔5,HPLC〔99.1％,两部收率为71.8％,mp:111~112℃<5>、5-甲氧基-2-[〔4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基-亚甲基]—1H—苯并咪唑〔6化合物〔5〔29.4g,0.12mol,2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑〔21.6g,0.12mol与300mL工业甲醇钠溶液,加毕继续回流反应1h,反应完毕回收溶液,家务20ml丙酮,冷冻抽滤,得30.8g白色固体〔6,收率78％,mp:118~119℃〔6、奥美拉唑〔1 化合物〔6〔16.5g,0.05mol与165mL二氧甲苯混合,搅拌,用干冰冷却至-20℃保温反应2h,随后加入碳酸钠〔10.6g,0.1mol和200mL水,搅拌0.5h,分出有机成,并用200mLX3水洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩,加入100mL乙腈,冷冻,抽滤,得14.4g白色粉末晶体。
〔三重点工艺控制点岗位控制点控制项目频数标准配料称重品种,规格,数量1次/批SOP反应投料品种,数量1次/批SOP搅拌加热时间,温度,速度随时/批SOP保温时间,温度1次/批SOP减压蒸馏压强,温度1次/批SOP萃取品种,速度1次/批SOP干燥时间,速度1次/批SOP调节pH数量每次SOP浓缩时间每次SOP回流速度,时间每次SOP抽滤速度,时间每次SOP〔四异常情况处理机注意事项停水时,紧急切断反应进料,应防止反应和各部压力升高,及时撤压停水后,要防止设备超温、超压,应适当关小冷却水出口阀<不要关死>,供水恢复后缓慢开大进、回水阀,防止水急速进入,突然涨缩,损坏设备六、中间体和半成品质量标准和检验方法中间产品名称质量标准检验方法2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-301-01SOP-QC-301-012,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物SOP-QA-302-01SOP-QC-302-014-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-303-01SOP-QC-303-01甲磺酸〔4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基-甲酯SOP-QA-304-01SOP-QC-304-015-甲氧基-2-[〔4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基-亚甲基]—1H—苯并咪唑SOP-QA-305-01SOP-QC-305-01七、技术安全与防火〔包括劳动保护、环境卫生〔一危化品的防护救治名称理化性质危害性防护措施急救与治疗磷钨酸黄色结晶或白色粉末,无臭水溶液为强氧化剂,游离酸为强酸。
与碱金属、大多数常见金属、金属氧化物、强还原剂、碳酸盐和氰化物接触,性质不稳定与硫酸、氨、脂肪胺、链烷醇胺、芳香胺、氨基化合物、有机酸酐、异氰酸酯、烯基氧化物、环氧氯丙烷不能配伍腐蚀眼睛、皮肤和呼吸道、使人引起迟发几小时的肺水肿高于NIOSH REL浓度或尚未建立REL,任何可检测浓度下：自携式正压全面罩呼吸器、供气式正压全面罩呼吸器辅之以辅助自携式正压呼吸器 逃生：装有机蒸气滤毒盒的空气净化式全面罩呼吸器<防毒面具>、自携式逃生呼吸器皮肤接触：脱去并隔离被污染的衣服和鞋对少量皮肤接触,避免将物质播散面积扩大在医生指导下擦去皮肤已凝固的熔融物注意患者保暖并且保持安静眼睛接触：如果皮肤或眼睛接触该物质,应立即用清水冲洗至少20min吸入：移患者至空气新鲜处,就医如果患者呼吸停止,给予人工呼吸如果患者食入或吸入陔物质不要用口对口进行人工呼吸；可用甲向阀小型呼吸器或其他适当的医疗呼吸器如果呼吸困难,给予吸氧食入：吸入、食入或皮肤接触该物质可引起迟发反应,、确保医务人员了解该物质相关的个体防护知识,注意自身防护双氧水无色透明液体,有微弱的特殊气味熔点:-2<无水沸点：158〔无水相对密度〔水=1：1.46爆炸性强氧化剂。
过氧化氢与可燃物反应放出大量热量和氧气而引起着火爆炸它与许多有机物如糖、淀粉、醇类、石油产品等形成爆炸性混合物,在撞击、受热或电火花作用下能发生爆炸过氧化氢与许多无机化合物或杂质接触后会迅速分解而导致爆炸,放出大量的热量、氧和水蒸气浓度超过74％的过氧化氢,在具有适当的点火源或温度的密闭。