Rh(ll)催化的对芳基环丁烷的C(sp3 )-H双胺化反响小而硬的氮基取代环丁烷(氨基环丁烷)是一类具有独特生理活性的活性分子 骨架,其中，具有二胺取代芳基环丁烷特征结构的化合物具有良好的生物活性(图 Do因此，针对这类环丁烷的合成研究受到了极大的关注Figure 1. Examples of bioactive compounds possessing diaminocyclobutanes.对于氨基环丁烷的合成，最常用和最直接的方法是[2+2]环加成反响然 而，烯烧的均二聚过程高度依赖于烯煌单体的空间和电子性质；此外，通过结 构不同的单体异相二聚来构建环丁烷的光催化方法效率低下通过环丁烷直接 sp3 C-H官能化合成复杂的环丁烷将是一种有效和可控的合成方法Baran, Reisman, Yu,和Gaant报道了在导向基团的指导下，环丁烷选择性的C-H官能 化，以实现sp3-sp2C-C键的形成(方案la)对于没有直接基团的芳基环丁烷， 使用金属卡宾或金属月青直接插入sp3 C-H将是实现环丁烷官能化的理想策略Pd-Catalyzed C-H functionalization of cyclobutyl amides [formation of C-C bond](wthd.rect.ng group] \ H r =诋少,人必 Myny/Davies报道了经典的Rh(ll)催化的卡宾插入反响在芳基环丁烷中成功地形成 了选择性的直接sp3-sp3C-C键。
由于芳基环丁烷的构型，以及Rh卡宾的空间 要求和亲电特性，C-H插入使环丁烷的C-1和C-3位的C-H键被激活，但不能在 取代的芳基的邻近位置被激活(方案1b)一些研究报道了 C-C键的形成，而直第1页共9页接形成C-N键的报道很少只有一项研究报道了通过铁催化的分子内硝基插入 在环丁烷中形成C-N键(方案1c)与金属卡宾类似，很难接近取代芳基邻近位 置的亚甲基C-H键，而且很难用用大体积的亲电金属月青中间体激活它们基于 此，近日来自四川大学化学学院的王元桦教授课题组报道了以工业上可获得的 NFSI为N源，用Rh(ll)络合物催化一步级联合成二芳基环丁烷，产率高与芳 基取代基相邻的亚甲基位置通过去饱和而被激活然后，通过在反响过程中去 饱和形成的烯妙中连续添加氮自由基来实现双氨化具有络合结构的Rh(ll)催化 剂在该反响中起着关键作用，它有效地介导了茉基自由基氧化自由基极性交叉(ORPC)oa) Rhodium(ll)>Catalyzed C-H functionalization of arylcyclobutanes[formation of C-C bond][formation of C-C bond]sterically & electronically unfavorable9stencally preferredArelectronically preferredC-1/\C-3[Rh2(S-TCPTAD)4 Aq_ 7Rh2(S2cl-5-Br・TPCP)4 ,C-1 carbene insertion.C-3 carbene insertionn2Ar2人 COOCHzCCbb) Fe-Catalyzed-intramolecular C-N bond formation of cyclobutanes[formation of single C-N bond][formation of single C-N bond]Fe(CIC)4)2/LigandLigand:一N OKJ。
[reaction procedure involved]d) This work： Diamination of arylcyclobutanes [formation of double C-N bonds]Phl(OCO2CF3)2 [nitrene insertion]Scheme 1. Transition-metal-catalyzed C-H functionalization of cyclobutanes.在作者的初步研究中，以4.甲氧基苯基环丁烷la为模板底物，探索了含 NFSI的Rh(ll)能否实现芳基环丁烷的C-H胺化反响当力口入NaHCO3时，反响生 成了开环的1，3•二烯胺产物4a,在70C下反响3h,产率为80%,类似产物的 X射线晶体结构分析证实了开环结构的形成经过仔细的分析，作者推测4a可 能是由胺化的芳基环丁烷中间体经过4rl的电环开环反响形成的，因此，我们第2页共9页 考虑了是否可以缩短反响时间来得到胺化的芳基环丁烷因此，通过将反响时 间缩短到30分钟，我们成功地获得了二元化产物2a, NMR收率为72%通过 对溶剂的筛选，进一步优化了反响条件接下来，对碱基的筛选显示，当不添加 碱基时，2a的产率骤降至10%（条目5）。
当在反响中加入弱碱时，产率没有提高 （条目6-10）然而，在加入强碱（如NaOH）后，产率下降到46%（条目11）；这可 能是由于Rh（ll）中的桥联配体的水解，导致催化剂降解最后对温度进行了筛 选，最终确定了最正确反响条件第3页共9页Table 1. Selected optimization studies.1,1(N1entrysolventbasetemp (°C)yield (%)M1DCENaHCOa70702EtOAcNaHCOa70623THFNaHCCh70trace4MeOHNaHCOa70trace5CHCb—70106CHCbKiCOs70707CHCbK2HPO470628CHCbKOAc70499CHCbK3PO4706010CHCbNazCOa704811CHCbNaOH70461加CHCbNaHCCh707213HCHChNaHCCh7088 (8阴)14CHCbNaHCChr.t3215CHCbNaHCCh404816CHCbNaHCOs605117CHCbNaHCCh80631洲CHCbNaHCCh7073entrydeviation from entry 13yield (%)«19Without Rh2(esp)2020Other Rhz catalysts instead of Rhz(esp)2ListedbelowEH。
加 mVE.(ox)MVy»eid (%)111061RMS-Br-esPh123769Rhmespb122744RM54>1800N. RRMS-'Bu-esph 118286RhXcaph11traceRM&-Me-esph118372(PhO;ShN-F -——►Abase.solvent, temp H I (N|Ar2a[N] = N(SO2Ph)2[司 Conditions: 1a (0.4 mmol), Rh^espb (0.004 mmol), NFSI (1.28 mmol). NaHCOs (1 mmol), CHa3 (2 mL), 701c. Ar. 30 min. (b) Yields of 2a determined by 'H NMR with CH3NO2 as the internal standard, [c] Isolated yields are shown.[d] 3 equiv NaHCOa was used, [e] 4 equiv NaHCOa was used, [f] af instead of Ar atmosphere, esp = a^a\a-tetrarrethyl-I.S-benzenedipropanoate.然后将优化的条件应用于各种芳基环丁烷分子的反响(表2)。
结果说明，除3-甲氧基苯基环丁烷lj外，含多取代烷氧基的富电子芳基环丁烷(la-j)的产率均为中等至较好的产物在反响中可以容忍卤素基团以可接受的产率生成产物2k-Po用苯基、酯基、硅基和烷基等弱电子基团取代底物会导致2q-t的产率较第4页共9页低，但延长反响时间会导致开环生成1, 3-二烯胺，即化合物4在优化的反响 条件下，环丁基蔡(lv-AA)能够成功地合成目标产物2v-aa有趣的是，通过改变 反响条件，lab能够一步引入四个C-N键，以37%的产率得到2AB该反响体系 对杂环具有耐受性，含有曝吩基、母I噪基团和吠喃基团的底物以适中的产率生 成了所需的产物2ac-ag.值得注意的是，产物2AE-Ag中的二芳基取代的环丁烷 没有受到影响，这说明芳基环丁烷底物上的苯基氢可能是二氨化反响所必需 的Table 2. Scope of substrates.13 bl(PhO2s }N-FNFSI3.2 equiv(PhO2s }N-FNFSI3.2 equivRh2(e$p)2 (1 mol%)NaHCO3 (4 equiv) CHCI3 (0 2M) Ar, 70 X?. 30 min第5页共9页2af, 53%2ag 53%[a] Conditions: 1 (0.4 mmol), Rh2(esp)2 (0.004 mmol), NFSI (1.28 mmol), NaHCOa (1.6 mmol), CHCh (2 mL), 70°C, Ar. [b] Isolated yields are shown, [c] based on recovered starting material, [d] SM: starting material was recovered.[e] Conditions: 1 (0.4 mmol), Rh2(esp)2 (0.008 mmol), NFSI (2.56 mmol), NaHCCh (3.2 mmol), CHCb(2 mL), 70℃, Ar. [f] d.r was determined by 1H NMR spectroscopy results of isolated products.作者接下来对反响的合成应用进行了考察，该反响以4mmolla为底物，将催化剂用量降至0.5mol%后，以67%的产率合成了产物2a。
产物2a被LiBHEt3和NaBH4进一步还原为产物5a,产率为57%,顺式5a的X射线单晶衍射分析 证实了这一点(方案2,等式2)2).别离的顺式-5a然后经过镁促进的脱磺酰化 反响，成功地获得游离胺产品顺式-6(方案2.等式3)第6页共9页NFSl (3 2 equiv)RM ・叫 ©5 mol%)NaHCOj (4 equiv> CHC" Ar 70V 30 minScheme 2. Synthetic applications.1®1 [a] Ratios were determined by isolated yields.接下来，进行了几个对照实验，以深入了解反响机理加入2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌噬氧基。