疾病名】先天性巨结肠 【英文名】congenital megacolon 【缩写】 【别名】aganglionar Megacolon；aganglionosis；HirschSprung disease；赫什朋病；无神经节细胞性巨结肠；无神经节细胞症；Hirschsprung disease 【ICD 号】K59.3 【概述】 先天性巨结肠为一错误的命名，因为巨结肠改变不是先天性的由于巨结肠的远端肠壁内没有神经节细胞，处于痉挛狭窄状态，丧失蠕动和排便功能，致使近端结肠蓄便、积气，而续发扩张、肥厚，逐渐形成了巨结肠改变 1886 年丹麦医生 Harald Hirschsprung 报道 7 个月和 11 个月 2 例病儿，详细描述了便秘症状和死后扩张结肠的肉眼所见，2 年后该文章发表，所以也将该症称为赫什朋病(HirschSprung disease，HD)由于他认为病变部位在巨结肠，故先天性巨结肠这一病名沿用至今目前有些文献已将该病称为无神经节细胞症(aganglionosis)，或无神经节细胞性巨结肠(aganglionar Megacolon，AM) 【流行病学】 在消化道先天性畸形中，先天性巨结肠症的发生率仅次于直肠肛门畸形，位居第 2。
而具体发生率，各作者报道不一，Burnard 报道为 1∶10000，Scott报道 1∶8000，Bodian 报道为 1∶2000～1∶3000，目前多数文献报道为1∶5000此病的发生率高低不但与地区不同有关，而且不同人种也有别白种人发生率明显高于黑人，尤其是长段型及全结肠型巨结肠白种人发生率占25%，黑人为 16%1982 年有作者对我国某县进行了一次普查调查结果 HD 发病率为 1∶4237其中一个乡 11 年内共出生婴儿 11379 个，患 HD 者 4 例，为1∶2844，明显高于一般报道HD 性别男多于女，男女之比约为 3∶1～5∶1，其原因尚不明了曾有人提出女胎神经生长速度快，相对受害时间缩短，损害机会也减少另一论点认为女胎神经受损阈值高于男性，同量有害因素女胎神经尚可耐受，而男胎则发生病变矢野博道报道一对夫妻生子女 5 人，3 男均患先天性巨结肠症，2 女未染此病，这些理论尚待进一步研究证实男女之比率与病变类型也有区别，短段型为 4.7∶1，长段型男：女为 1.5∶1；而全结肠型男：女为 1∶1.3，女性多于男性根据美国医学会统计 1196 例中，短段型男性占 79%，女性占 21%；长段型男性占 74%，女性占 26%；全结肠型男性占69%，女性占 31%，为 2.2∶1。
上述资料表明，男女之比与病变累及肠段的长短明显相关，病变肠段越长，其女婴发病率逐渐增高，这或许可以说明女胎肠壁神经虽不易受损，可是一旦有害因素超过其耐受阈值，其强度必然很高，因而受害肠段也更长 【病因】 1.胚胎学 Bodian 认为，先天性巨结肠症的肠壁内神经节细胞缺如是一种壁内神经发育停顿，致使外胚层神经纤维无法参与正常的壁内神经丛发育1954 年 Yntema 和 Hamman 在胚胎研究发现，消化道的内在神经丛是由中枢神经嵴衍生而来其神经母细胞沿已发育的迷走神经干迁移至整个消化道壁内，由头端之食管直至尾端之直肠，此即单相发育学说而 Tam 等则提出神经节细胞系由口和肛门向中心发育，此即双相发育学说 1967 年 Okamoto 等对 18 例胚胎和胎儿进行了研究，发现肌间神经丛系由神经嵴的神经母细胞形成这些神经母细胞于胚胎第 5 周开始沿迷走神经干由头侧向尾侧迁移，于第 12 周达到消化道远端在胚胎第 5 周时已在食管壁发现神经母细胞，第 6 周至胃，第 7 周达中肠远端，第 8 周到横结肠中段，最后于12 周布满全部消化道管壁至直肠但是，直肠的末端即内括约肌神经母细胞尚未进入。
在胚胎发育后期，肠壁内神经母细胞作为神经元，逐渐发育成为神经节细胞不难设想，如果由于各类原因导致神经母细胞移行时中途停顿，即可造成肠壁无神经节细胞症停顿的时间越早，则导致结肠远端无神经节细胞肠管越长由于直肠、乙状结肠是在消化道的最远端，所以受累的机会最多(约85%)神经母细胞由肌层向黏膜下发展，在纵肌与环肌形成肌间神经丛，即Auerbach 神经丛黏膜下的神经节细胞乃由肌间神经母细胞移行而来，穿过环行肌后，在黏膜下层形成黏膜深层神经丛，即 Henley 神经丛神经母细胞再向内发展形成黏膜浅神经丛，即 Meissner 神经丛临床上全层活检主要检查肌间神经丛，而吸引活检是主要检查黏膜下浅神经丛，即 Meissner 神经丛国内王光大等对早产婴儿、新生儿、婴幼儿的结肠、直肠肌间神经丛和黏膜下神经丛(包括深层、浅层)神经节细胞进行了研究，其结果也支持上述学说 近来 Okamoto 用嗜银染色法检查，发现先天性巨结肠病儿神经节细胞缺如仅限于肠壁，而同属盆丛神经支配的膀胱、前列腺等神经节细胞均为正常这不仅表现在外来自主神经纤维和自主神经感觉健在，而且其排列结构均无异常上述结果说明，先天性巨结肠症的病理改变源于肠壁本身，并非因盆丛的原发病变所引起。
研究资料还证实盆丛神经(副交感神经)原基在胚胎 6 周时已经形成，其神经母细胞迂回于直肠周围到膀胱左右基底部，约于第 8 周时形成膀胱、前列腺(子宫)神经丛，这时尚未见到有明显的分支及神经母细胞进入直肠直肠壁内神经丛形成比盆丛稍晚，约在第 10 周以后，然后由盆丛的副交感神经纤维移入结肠直肠壁内与沿消化道迁移来的神经节会合形成肠壁肌间神经丛如果无肠壁内神经节细胞，则盆丛的副交感神经纤维必定在肌间大量增生，此即病变肠段重要的病理改变之一如果盆丛发生病变，则肌间神经丛也不可能正常发育，两者相辅相成近端结肠的副交感神经系来自迷走神经在全结肠型病例中副交感神经纤维有时减少或缺如 2.遗传学因素 Valle(1924)首先发现先天性巨结肠有家族遗传性，此后关于先天性巨结肠的家族性发病报道逐渐增多随着遗传学的深入研究，认识到先天性巨结肠是遗传与环境因素的联合致病作用，为多基因或多因素遗传病，也有人称之为性修饰多因素遗传病(sex-modified multifactorial inhertitance)，遗传度为 80%分子遗传学用于先天性巨结肠的病因学研究后，目前已发现 5 个突变基因：RET 基因、GDNF 基因、EDN3 基因、EDNRB 基因和 SOX10 基因。
(1)RET 原癌基因(proto-oncogene RET)：Takahashi 与 Cooper(1987)年在重组 DNA 的实验中，首次发现 RET 原癌基因RET 基因定位于 10q11.2 区Martucciello(1992)报道 1 例 10 号染色体长臂(10q)缺失的全结肠型先天性巨结肠女性病儿现已确定，DNA 全长约 8 万个核苷酸(80Kb)，有 21 个外显子，至少有 4 个转录产物，且在不同的组织中含量不同RET 蛋白为 1114 个残基跨膜蛋白，有一个富含半胱氨酸的钙粘连素样细胞外区，一个跨膜区和一个催化酪氨酸激酶(TK)的细胞内区TK 受体(TKR)的基本功能是，将细胞外信息转变为可传入细胞内的化学信号Tahira 等(1988)研究小鼠组织中 RET 的 mRNA 表达情况：成鼠组织中未能查出 RET 的 mRNA 表达，而胚胎鼠的中枢及外周神经系统(包括肠内神经系统)却能查到Pachnis 等(1993)发现，当 RET 表达量减少一半时，神经节细胞就不能移行到肠壁内说明 RET 对肠内神经系统的发育起重要作用现已证实 RET 基因突变是引起先天性巨结肠的主要基因，50%家族性先天性巨结肠、7.3%～20%散发性先天性巨结肠，与 RET、基因突变有关。
(2)胶质细胞源性神经营养因子(glia cells derived nurotrophic factor，GDNF)：GDNF、基因定位于 5p 12～13.1，为 32～42kd 的二聚体，有 2个外显子，一为 151bp，一为 485bp GDNF 基因突变可能引起先天性巨结肠，也可能使 RET 突变基因所致疾病的表型不同但是，先天性巨结肠的 GDNF 基因突变率仅 0.9%～5.5%1996 年确认 GDNF 是 RET 基因的配体TKR 将细胞外信息转变为化学信号的过程，包括 RET/GDNF-a/GDNF 复合体的形成、TK 的激活和细胞内靶蛋白的磷酸化 3 个步骤其中 GDNF 提供配体结合区，GDNF-a 参与 GDNF二聚体的形成，RET 提供信号成分将 RET/GDNF 称 TK 信号通路 (3)内皮素 3(EDN3)基因：EDN 是日本学者 1988 年从猪的主动脉内皮细胞培养中分离、纯化的一种多肽，含 21 个氨基酸，具有强烈的收缩血管、促进细胞增殖和调解体内有关物质释放等生物活性EDN 家族有 3 个成员即 EDN1、EDN2 和 EDN3，为关系密切的异构体。
内皮素由较大的前蛋白(含 238 个氨基酸)水解而成，并通过受体起收缩血管的作用EDN 受体(EDNR)有 2 个：EDNRA、EDNRB，都是 G-蛋白偶联的七面螺旋体跨膜蛋白 (4)内皮素受体 B(endothelin B receptor，EDNRB)基因：EDNRB 基因定位于 13q22，有 7 个外显子目前报道先天性巨结肠的该基因突变位点有 12 个，其中 10 个见于短段型巨结肠，散发性先天性巨结肠仅有 7 个EDN 为 EDNRB 的配体，将 ED-NRB/EDN 称为 EDN 信号通路可能是 EDNRB 基因或 EDN 基因改变，引起 G-蛋白的结构异常与功能丧失，导致内皮素信号通路破坏 近年来证明，先天性巨结肠合并耳聋、色素异常(Sah-Waardenburg syndrome)的患者，与 EDN3 基因及性别相关转录因子 Sox10(SRY-Box10)基因异常有关人的 Sox10 基因定位于 22q13，由于该基因与 Y 染色体上的性别决定基因(Sex-determiningRegion Y；SRY)有相似序列而命名 Martucciello 等(1998)总结第 3 次“先天性巨结肠及与神经嵴有关疾病”国际会议时指出，以上仅为理论方面研究，有关先天性巨结肠的遗传学问题仍需深入研究。
3.肠壁内微环境改变 近年发现细胞外基质蛋白、免疫因素、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)及神经生长因子受体(nerve growth factor receptor，NGFR)等肠壁内微环境改变与先天性巨结肠发病有关 细胞外基质蛋白是胚胎早期神经嵴源细胞移行通路中的重要物质，其中纤维连接蛋白和透明质酸，为神经嵴细胞向肠内移行提供通路；层连接蛋白和Ⅳ型胶原，促进肠内神经嵴细胞的轴突生长及神经元分化因而推测：是胚胎早期细胞外基质蛋白的改变，导致神经嵴源细胞向肠内移行终止，引起先天性巨结肠；或者使神经节细胞发育异常，引起先天性巨结肠同源病(allied disorders)近年来研究发现，先天性巨结肠病儿痉挛段肠管中，连接蛋白、粘连素及Ⅳ型胶原等含量均比正常肠管增多，因而有人认为细胞外基质蛋白是神经嵴细胞发育、移行的必要因子，但过量也会产生相反作用：影响神经嵴源细胞的存活和发育 Kobayashi 等(1995)发现，先天性巨结肠病儿的痉挛段和移行段中，均有主要组织相容性抗原Ⅱ(MHCⅡ)表达，而正常肠壁内却看不到 MHCⅡ阳性神经元或神经纤维这种异常表达，提示免疫因素可能参与先天性巨结肠的病因。
NGF 是分子量为 130～140kd 糖蛋白，是中枢胆碱能神经元和来源于神经嵴的感觉神经元存活所必需的因子，也是胚胎期和生后早期交感神经元和脊根神经节细胞存活和成熟所必需的NGF 能促进神经元的轴突生长和数目增多，但它需要与细胞膜上受体(NGFR)结合而发挥作用。