艾森曼格综合征靶向药物治疗研究进展艾森曼格综合征（ES）是指在各种先天性心血管畸形中，血液通过心内或心外异常通道产生由左向右分流，随着肺血流量增加，引起肺血管病变、肺血管重构，导致其肺血管阻力（PVR）增高，肺动脉高压（PAH）形成，当肺动脉压达到或超过体循环压力时，产生双向或逆向分流，出现发绀及右心力衰竭等一系列临床表现的综合征有文献报道，5%～10%的先天性心脏病（CHD）患者会发生PAH，而且CHD患者一旦发生PAH，特别是出现ES时，预后极差，未经治疗的ES患者10年病死率为30%～40%[1]尽管现发达国家的ES发病率较前明显下降，但在中低收入国家，ES仍是CHD常见并发症治疗ES唯一具有明确疗效的方法是心肺移植，但因器官的缺乏及移植后生存率较低导致对替代治疗法的需求既往对ES的治疗常优先考虑姑息及支持性治疗随着对PAH发病机制的研究，发现其与血管收缩、炎性反应、血栓形成、细胞增殖和纤维化等可能有关，而血管活性介质内皮素1(ET-1）、血栓素、一氧化氮（NO）、前列腺素I2(PGI2）等在其中发挥着重要作用因此，ET途径、NO途径、PGI2途径三大通路成为PAH治疗的靶点作用于上述途径的靶向药物在PAH中取得了确切的疗效，尤其是在特发性肺动脉高压（IPAH）中。
与此同时，发现ES与IPAH在很多方面具有相似之处首先，两者在肺高血压分类中同属于第一大类，即PAH其次，病理生理方面两者都以进行性肺毛细血管前肺血管病变、肺血管重构、PVR增加、PAH及右心负荷升高引起右心室肥厚、右心力衰竭为主要特征；组织病理学方面两者均以血管收缩、血管重塑和原位血栓形成为PAH的主要机制最后，临床上两者均表现出呼吸困难、胸痛、晕厥等症状综合上述ES与IPAH的相似之处，故将PAH靶向药物扩展应用到ES患者中，且目前，PAH靶向药物在ES治疗中占据了重要位置1、靶向药物分类及其作用1.1内皮素受体拮抗剂（ERAs)ET是一种内皮细胞产生的多肽，具有强效收缩血管作用血浆ET-1在肺血管内皮细胞中表达，调节肺血管收缩，同时刺激血管平滑肌细胞的增殖、诱导纤维化等ET受体分为A型（ETAR）和B型（ETBR),ETAR主要作用是收缩血管和促进细胞增殖，ETBR主要作用为舒张血管和抑制细胞增殖生理状态下以ETAR作用为主ERAs可拮抗内皮素与上述两受体结合而达到降低肺动脉压的作用根据作用受体不同，将ERAs分为非选择性ERAs，包括波生坦（bosentan）、马昔腾坦（macitentan）；选择性ERAs，包括安立生坦（ambrisentan）、西他生坦（sitaxsentan），其中西他生坦因严重肝损伤于2010年被撤回。
1.1.1波生坦波生坦是一种口服非选择性的ETAR、ETBR双重受体拮抗剂，作为第1种PAH靶向药物运用于ES中，是目前临床应用最为广泛的E-RAs[2]曾有多项开放性非随机对照研究显示波生坦能改善ES的运动耐量和血流动力学相关指标其优质的数据来自BREATHE-5试验，GALIE等[3]于2005年在54例世界卫生组织心功能（WHO-FC）Ⅲ级的ES患者中进行了波生坦的随机双盲安慰剂对照试验，经过16周的治疗后，相比17例安慰剂组患者，37例波生坦组患者平均肺动脉压力（mPAP）、PVR均明显降低，6min步行试验（6MWD）明显增加，同时未发现对血氧饱和度（SO2）的负性影响，并未见明显严重不良反应根据这项研究的结果，欧洲指南建议波生坦作为WHO-FCⅡ～Ⅳ级ES患者的首选治疗药物[4]GATZOULIS等[5]在对该项研究的远期效果跟踪观察中发现，波生坦改善ES患者运动耐量、心功能分级等方面的效应在2年或更长时间的药物治疗后仍持续存在，且未出现相关不良反应其他研究中，包括长达4年的随访中也得出了相同的结论[6]并有相关研究提示，波生坦对于合并唐氏综合征的ES患者与其他ES患者同样安全有效[7]。
1.1.2安立生坦安立生坦是口服的ETAR的高亲和力选择性单拮抗剂，且半衰期较长，允许每天1次给药一项针对该药的随机安慰剂对照研究[8]，经过12周治疗后，相比41例常规治疗组ES患者，38例安立生坦组ES患者的6MWD、WHO-FC、B型脑钠肽（BNP）水平明显改善，且不良反应轻微也曾有回顾性研究显示，安立生坦短期和长期治疗对6MWD均有改善，并且对SO2没有任何负面影响[9]值得一提的是，安立生坦虽是ERAs，但肝酶升高的发生率极低，故无须频繁监测肝功能对于肝功能受损风险高的患者可选该药1.1.3马西腾坦马西腾坦是一种新型的口服非选择性的ETAR、ETBR双重受体拮抗剂，其半衰期较长，可每天给药1次既往对40例PAH-CHD患者（其中30例ES患者）从波生坦转换为马西腾坦显示是有益的，提示应用马西腾坦的效果可能优于波生坦[10]，有望成为波生坦对CHD-PAH的替代品然而，最近针对ES患者的多中心随机安慰剂对照实验（Maestro实验）[11]，随访16周后，相比110例安慰剂组ES患者，111例马西腾坦组患者6MWD及WHO-FC均未见明显改善，仅N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平得以降低。
在亚组分析中的血流动力学研究中也仅肺血管阻力指数（PVRi）得到改善尽管上述实验中主要结果为阴性，但马西腾坦组表现出对NT-pro-BNP和PVRi有益，出现该结果可能与BREATHE-5试验相比，其研究人群异质性更高，其中包括具有更复杂形式的ES、唐氏综合征患者、WHO-FC分级从Ⅱ～Ⅳ级及部分患者在基线时已经接受过PAH靶向药物治疗等，故需要更多、更优质的研究来验证其疗效鉴于Maestro研究的中性结果，一线ERAs的选择仍存在争议但需要留意的是曾有研究表明马西腾坦在ES患者中可间接减轻该疾病止血过程中血小板介导的紊乱（调节凝血作用）[12]，故对于出血及凝血严重异常的ES患者或许可优先考虑使用该药由于ETAR收缩血管和促进细胞增殖，而ETBR舒张血管、抑制细胞增殖及将ET1从循环中清除，因此对ETAR的选择性可能会带来好处由于受体亚型的差异，波生坦（ETA∶ETB20∶1）的不良反应发生风险要比马西腾坦（ETA∶ETB50∶1）和安贝生坦（ETA∶ETB260∶1）高ERAs最常见的不良反应是头痛、面部潮红、外周水肿和鼻咽炎此外，所有的ERAs均可能诱发贫血和肝功能障碍，因此需要定期进行血液检查。
还需要注意的是ERAs被细胞色素P4503A4(CYP3A4）代谢，并且波生坦也被细胞色素P4502C9(CYP2C9）代谢，因此需谨慎同时使用其他抑制或诱导CYP3A4和（或）CYP2C9的药物1.2NO途径靶向药物NO作为细胞内重要信号分子，可以通过激活环磷酸鸟苷（cGMP）通路，抑制细胞外钙离子内流，引起血管舒张NO舒张血管作用依赖于可溶性鸟苷酸环化酶（SGC）含量；5型磷酸二酯酶（PDE-5）是cGMP主要降解酶，5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）可以减少cGMP的分解而增加其浓度，发挥扩血管作用其中PDE-5i包括西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafil）、伐地那非（vardenafil）SGC激动剂包括利奥西呱（riociguat）1.2.1西地那非西地那非是一种肺血管高选择性的PDE-5i，可通过增加cGMP浓度而增加NO效应，从而达到舒张血管作用；同时还具有抗肺血管平滑肌细胞增殖效应由10例ES组成的一项随机双盲安慰剂对照实验中，随访6周后，应用西地那非治疗组的6MWD、心功能分级得到显著改善，且对血压等无明显影响[13]其他多项小型非对照研究也符合该研究结果。
最近SUN等[14]在一项包括121例ES患者（西地那非治疗53例）的回顾性研究中证实西地那非治疗可以明显提升其1年和3年生存率1.2.2他达拉非他达拉非是一种对肺血管高选择性的强效可逆的PDE-5i，能显著扩张肺血管MUK-HOPADHYAY等[15]在2006年就他达拉非在16例ES患者中进行短期非对照研究显示，治疗12周后患者6MWD、SO2提高，PVR下降和心功能分级明显改善，且并不影响全身血管阻力后有一项包括28例ES随机安慰剂对照试验，他达拉非治疗6周后上述指标同样也得到了明显的改善[16]1.2.3伐地那非伐地那非是一种新型的选择性PDE-5i，与西地那非和他达拉非不同，伐地那非对肺循环的选择性相对较低，但具有用量少、起效快、不良反应小等优点，并且其价格比PGI2类药物和ERAs，甚至西地那非等便宜，故其临床应用前景引人瞩目，但现尚无有关该药在ES患者中应用的报道1.2.4利奥西呱利奥西呱是一种新合成的药物，是SGC激动剂，通过NO通路起到舒张血管、抗细胞增殖的作用，其作用机制包括：（1）直接刺激可溶性cAMP而不受NO的影响；（2）增加可溶性cAMP对NO的敏感性该药在PAH患者中的优点在于无论患者心功能分级或者治疗史如何，都可以显著改善患者的运动能力，但是不建议联合PDE-5i，因其并不能提高疗效，反而会加重低血压，使患者不能耐受，但尚无针对ES患者的有关研究报道。
西地那非和他达拉非高选择性抑制PDE-5，因其半衰期不同，其需分别每天口服3次及1次此类药物的常见不良反应为头痛、脸红等由于不存在肝功能损害的风险，因此无须定期进行血液检查，这使得该治疗组对ES患者依从性较低的患者（如唐氏综合征患者）具有更大的吸引力此外，与ERAs相比，这些产品的价格使PDE-5i更容易获得但与ERAs一样，PDE-5被CYP3A4代谢，因此需谨慎同时使用其他抑制或诱导CYP3A4类药物对于伐地那非、利奥西呱尚无在ES患者中使用的相关研究报道1.3PGI2途径靶向药物PGI2在血管内皮细胞中产生花生四烯酸的活性代谢产物，可特异性地结合于细胞表面PGI2受体，通过糖蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶，刺激血管内皮细胞产生cAMP发挥舒张血管作用，并抑制平滑肌细胞的生长来诱导血管平滑肌的松弛，具有整个血管床的潜在扩张力，还有细胞保护功能及抑制血小板聚集等但其在ES患者中的表达较少，可增加其含量达到扩张血管的作用PGI2途径靶向药物包括如下：PGI2及其类似物依前列醇（epoprostenol）、伊洛前列素（iloprost）、曲前列尼尔（treprostinil）和贝前列素，PGI2受体激动剂赛乐西帕（selexipag）。
1.3.1依前列醇依前列醇是第1个合成的PGI2类似物，经静脉滴注治疗FERNANDES等[17]在8例ES患者中持续静脉滴注依前列醇3个月后其6MWD、心功能分级、PVR均明显改善治疗后1年存活率为88%,3年存活率为63%但由于依前列醇的半衰期只有几分钟，需持续地静脉给药，且性质不稳定，限制了其临床应用1.3.2伊洛前列素伊洛前列素是PGI2类似物，由于其可静脉滴注、吸入、口服治疗，具有性质稳定、对肺血管的选择性作用强、体循环不良反应小等优点，使其可成为依前列醇的替代药物用于ES治疗研究显示，12例ES患者持续进行雾化吸入伊洛前列素6个月以后6MWD、心功能分级、SO2、mPAP均明显改善且无死亡病例及明显的不良反应[18]在另一项研究中，18例ES患者雾化吸入伊洛前列素治疗24周后也取得同样的效果以上研究表明，伊洛前列素有助于改善ES患者的心功能分级、运动耐量及血氧分压，用药安全有效然而伊洛前列素需要频繁地（6～7次/天）进行雾化吸入，使其用药依从性降低虽然静脉用伊洛前列素比雾化用伊洛前列素更有效，但因ES患者存在右分流静脉置管相关的感染或栓塞风险较高而限制了其使用尚无口服伊洛前列素治疗ES的研究报道。
1.3.3曲前列尼尔曲前列尼尔为PGI2类似物既往给药方式包括静脉和皮下治疗因静脉使用导管相关感染及栓塞风险较高，故首选皮下注射。