如何抉择？如何抉择？ PPI 止血止血 凝血风险凝血风险=死亡死亡抗凝抗凝 ClopidogrelGI出血出血=死亡死亡心内科心内科消化科消化科 最近的一个热点问题最近的一个热点问题《 《急性冠脉急性冠脉综合征患者在合并使用波利合征患者在合并使用波利维和和PPI的不良的不良转归风险》 》 n在服用氯吡格雷的在服用氯吡格雷的8205出院患者中，有出院患者中，有63.9%(5244人人)服用氯吡格雷和服用氯吡格雷和PPI，有，有36.1%（（615人）单独服用氯吡人）单独服用氯吡格雷单独用药的不良转归率为格雷单独用药的不良转归率为20.8%，合并用药的不，合并用药的不良转归率为良转归率为29.8%Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and PPI Following ACSJAMA 2009;301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261) Cumulative Risk of All-Cause Mortality and Recurrent ACS Among Patients Taking Clopidogrel After Hospital Discharge for ACS and Prescribed a PPI at Hospital Discharge or During Follow-up (n=5244)POINTSPPI 好心好心办坏坏事事 变量分析显示，合并使用变量分析显示，合并使用PPI与单独使用氯吡格雷，与单独使用氯吡格雷，前者会增加前者会增加ACS患者的不良转归（死亡或重新入院）患者的不良转归（死亡或重新入院）【【校正风险校正风险1.25倍，倍，95%可信区间：可信区间：1.11-1.41】】Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and PPI Following ACSJAMA 2009;301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261) 结论结论：：在在ACS出院患者中，合并使用出院患者中，合并使用PPI+氯吡格雷比不使氯吡格雷比不使用用PPI而只用氯吡格雷会引发更高的不良转归风险，而只用氯吡格雷会引发更高的不良转归风险，提提示示PPI的合并使用与减弱氯吡格雷对的合并使用与减弱氯吡格雷对ACS的疗效的疗效有一定关系。
有一定关系Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and PPI Following ACSJAMA 2009;301(9):937-944(doi: 10,1001/JAMA2009,261)POINTS PPI与安慰剂风险对比与安慰剂风险对比§Gilard M et al. J Thromb Haemost 2006;4(11):2508–2509. Gilard M et al. JACC 2008;51:256–260.血小板再活化指数血小板再活化指数 (PRI)Placebo奥美拉奥美拉唑100 80 60 40 20 0Mean PRI Day 7 Regimens:§ OME + Clopid + ASA§ Placebo + Clopid + ASAp< 0.0001 §Pezalla E et al. JACC 2008;52:1038–1039. Ho PM et al. JAMA 2009;301:937–944. §Juurlink DN et al. CMAJ 2009;180:713–718. Aubert RE et al. Circulation 2008;118:S815.StudyPatientsOutcomeResultsPenzalla 14800 ptsMI over 1 yr1.38% (C), 3.08% (Low PPI), 5.03% (High PPI)Ho28205 ptsAll cause mortality or readmit (~3yr)20.8% (C) 29.8% (PPI)Adj OR 1.25* Juurlink313,636 pts90 daysMI, readmitOverall, Adj OR 1.27* PAN: 1.02 (0.7-1.47)Other PPI Adj OR 1.4*Aubert414,383 ptsReadmit 1yrStroke, MI, angina, CABG21.2% (C) 32.5% (PPI)Adj OR 1.79*All PPIs (RAB not evaluated)与氯吡格雷与氯吡格雷-PPIs相关的不良反应危险性相关的不良反应危险性: 回顾性资料回顾性资料 Pezalla E et al. JACC 2008;52:1038–1039. Ho PM et al. JAMA 2009;301:937–-944. Juurlink DN et al. CMAJ 2009;180:713–718. Aubert RE et al. Circulation 2008;118:S815.与与氯吡格雷吡格雷-PPIs相关的不良反相关的不良反应危危险性性: 回回顾性性资料料 §回回顾性分析指出性分析指出 PPIs 增加服用增加服用氯吡格雷吡格雷 患者的不良患者的不良反反应的危的危险性性§各种各种 PPIs 的影响不一致的影响不一致 氯吡格雷的代谢途径氯吡格雷的代谢途径 机制的解释机制的解释§p-糖蛋白 和 膓酯酶 限制了氯吡格雷 的吸收§氯吡格雷 转化为活性代谢产物§经 CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 and CYP2B6 活化 (其他)§不同活性代谢产物的产生:§CYP 450 酶多态性酶多态性§药物间相互作用药物间相互作用Adapted from Simon T et al. N Engl J Med 2009;360:363–75. Hirota T et al. Clin Pharmacol Ther 1999;65:148. Plavix Package Insert October 2007. Herbert JM et al. Semin Vasc Med 2003;2:113–21. 氯吡格雷氯吡格雷 + 奥美拉唑奥美拉唑 的可能结局的可能结局Pgawa R. et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (8): 509-533非活性代谢产物(SR26334)氯吡格雷不稳定的活性代谢产物抗血小板作用临床结局Esterase85%15%CYP2C19, other CYPsOME? §“由于对氯吡格雷代谢及抗凝作用的影响，建议避免联合应用奥美拉唑 和 氯吡格雷. 对存在心脏病发作或猝中危险而服用c氯吡格雷预防血栓的患者, 如果同时服用处方的奥美拉唑或非处方的洛赛克可能不具有很好的抗血栓效果.” (FDA Nov 17, 2009)§“目前除了明确建议奥美拉唑 和 埃索美拉唑 的联合应用影响外，FDA 尚没有充足的有关其他PPIs 与 氯吡格雷 药物相互作用的资料.” (FDA Nov 17, 2009)§“警示指出，仅针对联合应用 氯吡格雷 和 奥美拉唑 或 埃索美拉唑 予以避免.” (EMEA March 17, 2010)§“FDA继续对波立维（氯吡格雷）与奥美拉唑的联合应用提出警告，因继续对波立维（氯吡格雷）与奥美拉唑的联合应用提出警告，因为二者联用会显著降低氯吡格雷的抗血小板活性为二者联用会显著降低氯吡格雷的抗血小板活性… 泮托拉唑应作为联合应用的优先选择，由于它对泮托拉唑应作为联合应用的优先选择，由于它对CYP2C19的抑制率低，的抑制率低，对氯吡格雷的活性影响较小对氯吡格雷的活性影响较小.” (FDA Oct 27, 2010) 有关有关 PPI – 氯吡格雷氯吡格雷§PPIs 与 氯吡格雷 药物相互作用的依据§体外体外§回顾性分析回顾性分析§前瞻性临床试验的前瞻性临床试验的 Post-hoc 分析分析§前瞻性临床试验前瞻性临床试验§所有 PPIs 都一样吗?§什么是可能的机制？ 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 (PPIs) NHOCH3OCH2OCH3NNOSNHOCH3NNOSOCH3OCH2CF3NHNNOSCH3OCH3OCH3CH3H3CNHNNOS埃索美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑 Esomeprazol奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazol兰索拉唑兰索拉唑兰索拉唑兰索拉唑Lansoprazol泮泮泮泮托拉唑托拉唑托拉唑托拉唑 Pantoprazol雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑Rabeprazol PPIs 的代谢的代谢n所有所有PPI均不同程度通过细胞色素酶均不同程度通过细胞色素酶 P450 2C19 (CYP2C19) 和和 3A4 (CYP3A) 代谢代谢–奥美拉唑奥美拉唑: 2C19 > 3A4 –埃索美拉唑埃索美拉唑: 3A4 > C19–兰索拉唑兰索拉唑: 2C19 and 3A4–泮托拉唑泮托拉唑: 2C19, 3A4, 及及2相代谢，通过硫酸及葡萄糖醛酸结合形成代谢产物相代谢，通过硫酸及葡萄糖醛酸结合形成代谢产物–雷贝拉唑雷贝拉唑: 转化为转化为硫硫醚前为非酶代谢，醚前为非酶代谢， 2C19, 3A4，雷贝拉唑硫醚通过，雷贝拉唑硫醚通过2C19代谢代谢nCYP2C19 呈现基因多态性呈现基因多态性n立体选择性代谢立体选择性代谢Welage LS, Berardi RR. J Am Pharm Assoc (Wash). 2000;40:52–62.Spencer CM, Faulds D. Drugs. 2000;60:321–329. PPIsPPIs的代谢途径的代谢途径Ishizaki T et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:27-36. Product labeling of esomeprazole (Astra Zeneca). 雷贝拉唑2C193A4Not CytochromeMediateddemethylatedthioethersulfone奥美拉唑2C193A43A42C19sulfone5-hydroxy3-hydroxy5-O-desmethyl2C193A4demethylatedsulfone兰索拉唑2C193A4sulfonehydroxy2C19 (Major)埃索美拉唑3A4 (Remaining)sulfoneHydroxy and desmethyl85.5%90%50%73%10%潘妥拉唑 OSNOCH3H3CH3CO经由经由CYP3A4降解降解/氧化氧化 经由经由CYP2C19 及及 CYP3A4 (极少极少)羟基化羟基化经由经由CYP2C19 及及 CYP2D6 (极少极少)O-反甲基化反甲基化CH3I 相代谢相代谢NNO=S=O–OH–OH人体内奥美拉唑的代谢人体内奥美拉唑的代谢Maton PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996 OSNCH3H3CH3COCH3NN I 相系统相系统代谢物代谢物联合用药联合用药(如安定如安定)人体内奥美拉唑的代谢人体内奥美拉唑的代谢Maton PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996无无无无II II 相系统可用相系统可用相系统可用相系统可用 OSNOCH3H3COHF2CO经由由CYP3A4降解降解/氧化氧化经由由CYP2C19脱脱烷I 相代相代谢II 相代相代谢结合反合反应NNO=S=O–OH–OSO3H人体内泮托拉唑代谢人体内泮托拉唑代谢Maton PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996 II II 相系相系相系相系统统OSNOCH3H3COHF2CONNI 相系相系统联合用合用药(如安定如安定)代代谢物物人体内泮托拉唑代谢人体内泮托拉唑代谢Maton PN and Burton ME. Clinicians Manual on Drug Interactions in Gastroenterology. London: Life Sciences Communications Ltd, 1996 PPI对对CYP2C19的抑制作用的抑制作用奥美拉唑奥美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑硫醚硫醚S-C19 美酚妥英HLM6.2(0.8)8.6 (1.0)0.45 (0.007)69.4(9.2)21.3 (2.8)2.4 (0.1)4羟基化r2C192.4(0.005)7.9 (0.5)0.74 (0.09)15.3(1.1)18.8 (1.3)2.8(0.1)R-奥美拉唑HLMNANT1.5(0.2)17.4(1.0)16.8 (1.9)3.1 (0.2)5-羟基化r2C19NANT0.91(0.005)13.9(0.9)17.3(1.4)8.3(0.8)Data are presented as mean Ki µM (+/- STD)•Ki（表观抑制常数）的倒数提示药物相互作用潜在可能•Ki值越大说明药物相互作用潜在可能性越小Li XQ, et al. Drug Met Disp 2004;32(8):821-827 联合用药时与细胞色素联合用药时与细胞色素 P450 系统的相互作用系统的相互作用§Adapted from Blume H, et al. Drug Safety 2006; 29(9): 769-84.; Welage LS, Berardi RR. J Am Pharm Assoc (Wash). 200C0;40:52–62; Andersson T. Clin Pharmacokinet 2001;40:523–537. No interaction? No data CL Clearance奥美奥美埃索埃索兰索兰索潘妥潘妥 雷贝雷贝苯妥英苯妥英CLCL安定安定CLCL安替比林安替比林CL?CL?咖啡因咖啡因Conflicting??卡马西平卡马西平CL???环孢霉素环孢霉素Conflicting???口服避孕药口服避孕药??Conflicting?氨茶碱氨茶碱?Conflicting乙醇乙醇??华法林华法林CLCL美托洛尔美托洛尔??? 合用药物合用药物埃索美拉唑埃索美拉唑兰索拉唑兰索拉唑奥美拉唑奥美拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑抗酸药抗酸药未知矛盾的结论无[44]无[45]无[46]安替比林安替比林未知消除率↑消除率↓无[48]未知咖啡因咖啡因未知无[49]矛盾的结论无[49、51]未知卡马西平卡马西平未知未知消除率↓无[53]未知口服避孕药口服避孕药未知矛盾的结论矛盾的结论无[55]未知环孢素环孢素未知未知矛盾的结论无[59]未知安定安定消除率↓无[64]消除率↓无[67]无a[68]双氯芬酸双氯芬酸未知未知无[69]无[39]未知地高辛地高辛未知未知吸收↑[70]无b吸收↑[72]乙醇乙醇未知无[73]无[73]无[74]未知格列本脲格列本脲未知未知未知无[75]未知左甲状腺素左甲状腺素未知未知未知无[76]未知美托洛尔美托洛尔未知未知无[77]无[78]未知萘普生萘普生未知未知无[69]无[79]未知硝苯地平硝苯地平未知未知吸收↑消除率无c[81]未知苯妥英苯妥英消除率↓无[40]消除率↓无[86]无[87]吡罗昔康吡罗昔康未知未知无[69]无[88]未知他克莫司他克莫司未知消除率↓[89]未知无[90]无[89]茶碱茶碱未知矛盾的结论无[91、93]无[91、94]无[95]华法林华法林未知无[43]消除率↓无[98]无[95]5种种PPI药物物相相互互作作用用概概要要 本品可能减少生物利用度取决于胃内pH值的药物（如酮康唑）的吸收。
请注意，这也适用于口服本品之前的短暂时间内所应用的药物泮托拉泮托拉唑的活性成份在肝的活性成份在肝脏内通内通过细胞色素胞色素P450酶系代系代谢，因此凡通，因此凡通过该酶系系代代谢的其它的其它药物均不能除外与之有相互作用的可能性然而物均不能除外与之有相互作用的可能性然而对许多多这类药物物进行行专门检测，如，如卡卡马西平、咖啡因、安定、双西平、咖啡因、安定、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列本芬酸、地高辛、乙醇、格列本脲、 、美托洛美托洛尔、 、萘普生、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、吡普生、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、吡罗昔康、茶碱、昔康、茶碱、华法林和法林和口服避孕口服避孕药等，却未等，却未观察到泮托拉察到泮托拉唑与之有明与之有明显临床意床意义的相互作用的相互作用泮托拉泮托拉唑与同与同时使用的抗酸使用的抗酸药也没有相互作用也没有相互作用对泮托拉泮托拉唑与同与同时服用的抗生素（服用的抗生素（克拉霉素，甲硝克拉霉素，甲硝唑，阿莫西林，阿莫西林） ）进行人体行人体动力力学研究，未学研究，未发现有有临床意床意义的相互作用的相互作用潘妥洛克说明书潘妥洛克说明书§Egan LJ Clinical Gastroenterol Hepatol 2004;2:725–730. 讨论讨论2C19亚型亚型慢代谢慢代谢PM 强代谢强代谢 EM 纯合子纯合子 EM杂合子杂合子 。