格林-巴利综合征（综述）2014-08-24 10:49 来源：丁香园 作者：少年春衫薄字体大小- + |近期Nature Reviews Neurology杂志发表综述，总结了格林 -巴利综合征的临床表现和诊 断标准，探讨了其发病机制、 治疗和预后格林—巴利综合征（Guillain-Barr e syndrome , GBS） 是急性弛缓性瘫痪常见的病因，以四肢的对称性无力、反射减退或消失为特征，病情常在 4周之内达到高峰（图 1）感觉症状， 如感觉减退或麻木，常起始于远端肢体，呈对称性表现GBS最常见的亚型为急性炎性脱髓鞘多神经根神经病变（ AIDP）和急性运动性轴索神经病（AMAN ）；其次为 Miller Fisher综合征（MFS），以眼肌麻痹、共济失调及深部肌腱反射 的临床病程、严重程度和结局具有高度各异性消失为特征总体来说， GBSGBS常发生在感染性疾病之后，前驱感染时免疫反应产生的抗体可与神经细胞膜上的神经节苷 脂发生交叉反应，该自发免疫反应可引起神经损害或神经传导的功能性阻滞前驱感染 的亚型和临床病程GBS的类型和抗神经节苷脂抗体的特异性在很大程度上决定了在过去10年中，已有大量关于前驱感染和抗神经节苷脂抗体在 GBS免疫病理过程中作用的新知识涌现。
现在我们了解到前驱感染最常见的病原体为空肠弯曲菌，与 GBS的AMAN亚型有关现在静脉注射免疫球蛋白（ IVIg）和血浆置换已被证实可有效治疗 GBSo然而，尽管有这些治疗，但许多患者仍经历了危重的病程、疼痛，残留有缺损在本篇综述中，我们将总结GBS的免疫病理机制和临床特征，描述 GBS现行的诊断标准，讨论脑脊液检查和神经传导检查 患者新型的预测模型）GBS的诊断价值，治疗的选择和预后（包括--Course of GBS Infection——Antigangtfoside antitx)dies20 4 8Time from onset of weakness (weeks)图1 . GBS的病程进展（蓝色）多数GBS患者在肢体无力岀现之前报告有前驱感染 （红色）；常可测及抗神经节苷脂抗体（绿色） ，但其水平随时间而降低；渐进性肢体无力在 4周内达到高峰（常在 2周内），恢复期可持续数周、数月甚至数年 Paralysis：肢体瘫痪 无力一、流行病学 GBS是一种罕见病，发病率为 0.81〜1.89 （中位数为1.11）/10万人/年，男性多见于女性（比率 3:2）全球的GBS发病率各异，譬如，巴西的发病率较低，为 0.40/10万人/年； 年。
/万人 而库拉索岛和孟加拉国的发病率较高，为 2.5/10GBS的儿童发病率（0.34〜1.34/10万人/年）低于成人，发病率随着年龄增加而增高尽管在 库拉索岛、孟加拉国和中国的研究中发病率存在季节性波动，但多数研究中 GBS的发病率在时间上较为稳定GBS患者AIDP和AMAN的比率在全球范围内差异较大： 在北美和欧洲，AIDP是主要的亚型（60%〜80%的患者）；相反，在英国和西班牙， AIDP占6%〜7%;在亚洲、中美和南美为30%〜65%地理上的多样性可能导致了对某些感染的暴露不同； 此外，由于不同地区 个体和人群的基因多样性差异，基因易感性也各异上述差异不仅与特殊类型的 GBS亚型相关，而且与疾病的病程和严重程度有关；需要进行 大量人群的遗传学研究来探讨这些关系 二、发病机制如上所述， GBS为感染后病变2/3的患者报告在 GBS发病前有呼吸系统或胃肠道感染的的感染由空肠弯曲杆 1/3 而患者可发现存有某种特异性的前驱感染， GBS近半数的症状其它可引起 GBS相关前驱感染的病原体有：巨细胞病毒、 EB病毒、肺炎支原体、 型流感病毒A流感嗜血杆菌和值得注意的是，一项荷兰的病例对照研究显示， 5%的GBS患者存在戊型肝炎病毒的前驱感染，而健康对照组中这一比率为 0.5%。
类似的，孟加拉国有 10%的GBS患者存在戊型 全球性的触发因素GBS肝炎病毒的前驱感染，提示戊型肝炎病毒是 然而，尽管特异性急性感染和 GBS之间存在强烈的关联，但感染后岀现 GBS的整体风险较低每1000~5000的空肠弯曲杆菌感染患者中仅有 1例在后继 2个月内会发展为GBS这解释了为什么说 GBS是一种自发性疾病，尽管偶见空肠弯曲杆菌感染后 GBS爆发 的病例报道GBS发生机制的重要环节为空肠弯曲杆菌感染后，产生抗体与特异性神经节苷脂交 互反应（图2），而这一抗体在非复杂性空肠弯曲杆菌性胃肠炎时并不产生但交互反应性抗体 只在易感个体中产生据报道， GBS患者中抗体可与多种神经节苷脂产生交互反应；但仅有空肠弯曲杆菌的一种 ）2亚型可含有脂寡糖，脂寡糖可模仿人类周围神经中神经节苷脂的糖肽类部分（图这种类似神经节苷脂的糖肽类结构的合成， 依赖于一系列多态基因和酶； 而这些多态基因和酶因空肠弯曲杆菌菌株的不同而异空肠弯曲杆菌 cstll基因的Thr51变异与 GBS的发生有关MFS 变异与Asn51 有关，而图2. GBS的免疫病理机制：分子模拟和抗神经节苷脂抗体 病原体（如空肠弯曲杆菌） 的感染，可触发体液免疫和自发免疫应答，引起神经功能障碍和 GBS症状。
空肠弯曲杆菌外膜上的脂寡糖可诱发产生抗体（如周围神经上的抗 GM1和抗GD1a抗体），抗体与神经 结上或附近Ranvier AMAN的抗原位于节苷脂交互作用引起 抗GM1和抗GD1a抗体与 Ranvier结的轴膜结合，导致补体激活，继而膜攻击复合物形成、 电压门控钠离子通道消失，该损害引起 Ranvier结旁髓鞘脱离，神经传导障碍；继而巨噬细胞清除受损的轴索引起 AIDP的抗原位于髓鞘，抗体激活补体后导致 Schwann细 胞外表面上膜攻击复合物的形成，引起空泡样变性，巨噬细胞吞噬髓鞘一些抗体与特异性的 GBS亚型及神经功能缺损有关，反映岀人类周围神经中不同神经节苷脂的分布（表 1）空肠弯曲杆菌感染主要与 GBSAMAN或纯运动亚型有关，但并非只与 这两个亚型有关AMAN患者常有血清抗GM1a、GM1b、GD1a和 GalNAc-GD1a神经节苷脂抗体 MFS患者或 MFS-GBS重叠综合征的 患者常有抗 GD1b、GD3、GT1a和GQ1b神经节苷脂抗体， 这与共济失调和眼肌麻痹有关 的亚型、临床表现和相关抗体 1 GBS表. 1抗体结果NCS主要临床表现亚型GBS多GB，常有颅神经功能缺损脱髓鞘性多发性神经感觉运动 AID自主功能障轴索多发性神经病感 GM1纯运动GB，颅神经受累罕GM1AMA动作电位正GDlGalNAc-GDI类似重度AMA，但累及感觉纤维，GD1轴索多发性神经病感 GMAMSA动作电位降低或缺 起感觉缺多数患者正常臂变有时可主要为口咽、面部、 颈部和肩部肌肉无GT1a>GQ1b>多数为轴索上肢异常GD1多数患者正常共济失调，眼肌麻痹，反射消 GT1感觉传GQ1MFS分离性改变，可能出现H反射：抗体在发病机制 中的作用未明。
2lgM和IgA:，也可为注释：1:抗体主要为 IgG一项荷兰的研究显示，与巨细胞病毒感染有关的 AIDP患者，其中20%有抗GM2抗体，尽管此类抗体也见于非复杂性巨细胞病毒感染的患者中 有趣的是，患者不仅有抗单个神经节苷脂的抗体，还有抗神经节苷脂复合物联合表位的抗体；该复合物位于细胞膜特殊的微区 （脂筏）在空肠弯曲杆菌前驱感染的诱导下， 针对神经节苷脂复合物的抗体还可与空肠弯曲杆菌的脂寡糖交互反应抗糖脂复合体的抗体也见于 AIDP的患者，但这些抗体在发病机制中的作用 尚未明确与抗神经节苷脂抗体的岀现相协同，补体的激活也参与了 GBS神经退行性病变，该现象见于AMAN小鼠模型的朗飞氏节和运动神经末梢钠离子通道簇、 Ranvier结旁的轴突接头、结性细胞骨架、Schwann细胞微绒毛以及其它所有稳定钠离子通道簇的结构，在 GBS疾病模型中均被补体激活所破坏 GBS的小鼠模型还证明，阻止补体的激活可防止抗神经节苷脂介导的神经病变临床体征的 岀现空肠弯曲杆菌感染后发生的 GBS,也可能依赖于患者相关的因素，这些因素可影响交互反应性抗体产生的易感性 GBS有5%的缓解率（明显高于机会性缓解） ，可支持该假设。
的关键 GBS病原体-宿主的相互作用是发生空肠弯曲杆菌的脂寡糖可与唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素 -7 （sialic acid-b in di ngimmunoglobulin -like lectin 7，siglec-7）结合，通过 Toll受体 4和 CD14激活树突细胞这些树 突细胞可产生 1型干扰素和肿瘤坏死因子，引起 B细胞的增殖该免疫反应可被基因 多态性影响，但到目前为止， 仅有小样本患者的研究关注了遗传因素 有趣的是，meta分析发现，GBS和特异性的肿瘤坏死因子多态性之间具有中等程度的关联此外， MBL2基因（编码甘露糖结合蛋白C）多态性和 GBS的严重程度、临床结局之间的关联已被证实未来需要大型队列的全基 因组关联分析，研究宿主因素在 GBS发病机制中 的作用 三、疫苗的作用.一些患者可在接受疫苗注射后短期内发生 GBS,尽管此种情况较为罕见，但这引起了公众的关注在1976年美国A型流感（H1N1 ）疫苗注射运动中，据估计疫苗相关的 GBS风）疫苗注射运动也存在相似的风险 H1N1A型流感（1/10万人；2009年的 险为但全国和国际间的研究发现，疫苗相关的 GBS风险较小：1.6个病例/100万疫苗接种者，这一频率在所有的季节性流感疫苗中相似。
实际上，疫苗可能会减轻获得 GBS的风险，因为 GBS常由流感等感染而诱发据估计，流感感染后发生 GBS的风险比接种流感疫苗后发生 GBS的风险高岀 4~7倍据观察， 的缓解GBS GBS的患者在接种流感疫苗后， 无由于这些原因，荷兰在现行的 GBS患者疫苗接种指南中指岀： GBS并非为流感疫苗接种的适应症；对于 3个月前罹患 GBS的患者来说，疫苗是安全的；疫苗接种后短期内不会发 GBS生四、诊断 诊断标准1.1978年，美国国家神经学疾病与中风研究院在调查 GBS和1976年~1977年猪流感疫苗注射运动之间的关系时，对 GBS作了病例定义GBS的初始诊断性标准岀版于 1981年，1990年做了修订；尽管该标准原先是为研究目的而设，但仍被广泛的用于临床实践中；该 ）2的临床特征两部分组成（表 标准由坚决支持诊断的临床特征和怀疑为 GBS的诊断标准2. GBS表诊断所需的 临床表现GBS渐进性 上、下肢无力（有时仅以 下肢无力起 病）无力肢体的 反射消失（或 腱反射减退）AIDP额外症状：进展期持续数天至症状相对对称周4轻度的感觉 症状或体征 累及颅神经， 尤其是双侧 面肌无力自主神经功能障碍疼痛（常见）结果: NCS）LLN＞10%脱髓鞘特征（远端CMAP幅度远端运动潜伏期延长 运动神经传导速度下降 波潜伏期、传导阻滞和 时间弥散度增加FAMAN 额外症状： 周4进展期持续数天至 症状相对对称 无感觉症状或体征 累及颅神经（罕 见）.自主神经功能障碍疼痛（偶见）结果：NCS条神经出现脱髓鞘表现）110% LLN，仅无脱髓鞘特征（或如果远端 CMAP幅度＜LLN80%幅度＜ 2至少条神经远端CMAP可能出现一过性运动神经。