缓释、控释制剂缓释、控释制剂缓释、控释制剂缓释、控释制剂药物制剂新剂型药物制剂新剂型药物制剂新剂型药物制剂新剂型 药物制剂发展的五个时代药物制剂发展的五个时代药物制剂发展的五个时代药物制剂发展的五个时代v第一代第一代: 膏、丹、丸、散等制膏、丹、丸、散等制剂v第二代：普通制第二代：普通制剂v第三代：第三代：缓释、控、控释给药系系统v第四代：靶向第四代：靶向给药系系统v第五代：脉冲式及自第五代：脉冲式及自调式式给药系系统 第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述v 一一 发展历程发展历程v 二二 概念概念v 三三 特点特点v 四四 适应性（对药物的要求）适应性（对药物的要求）v 五五 类型类型 一一一一 缓控释制剂的发展历程缓控释制剂的发展历程缓控释制剂的发展历程缓控释制剂的发展历程蜡丸被蜡丸被认为是最早的是最早的缓释制制剂国外国外缓控控释制制剂研究始于研究始于1965 1965 年年,70,70年代被年代被医医药界界认可可, ,发展日益迅速展日益迅速, ,目前国外已有数目前国外已有数百种百种缓控控释制制剂上市上市. .我国从我国从8080年代开始研制年代开始研制缓控控释制制剂, ,目前投目前投产的的缓控控释制制剂已有数十种已有数十种. .正在研制的有正在研制的有上百种上百种. . 二二二二 概念概念概念概念Ø缓释制制剂又叫又叫长效制效制剂或延效制或延效制剂，，缓释制制剂的英文的英文名通常是名通常是sustainde-release preparations,sustainde-release preparations,控控释制制剂的英文名通常是的英文名通常是controlled-release preparations.controlled-release preparations.Ø 缓释制制剂v 广广义的概念的概念顾名思名思义就是就是释药缓慢的制慢的制剂。
v 药典上的概念指的是口服典上的概念指的是口服药物在物在规定定释放介放介质中，按中，按要求要求缓慢的慢的非恒速非恒速释放放，也就是，也就是说药物的物的释放是放是一一级过程，程，且与相且与相应的普通制的普通制剂相比，相比，每每2424小小时用用药次数从次数从3 3～～4 4次减少次减少至至1 1～～2 2次的制次的制剂所以用药次数减少，次数减少，给药时间间隔延隔延长Ø Ø控控释制制剂v 广广义的概念的概念顾名思名思义就是凡是就是凡是药物以受控物以受控的形式的形式释放的制放的制剂v药典上的概念指的是口服典上的概念指的是口服药物在物在规定定释放介放介质中，按要求中，按要求药物物缓慢的慢的恒速或接近恒速恒速或接近恒速释放放，也就是，也就是说药物是以物是以零零级或假零或假零级过程程释放且与相且与相应的普通制的普通制剂相比，相比，每每2424小小时用用药次数从次数从3 3～～4 4次减少至次减少至1 1～～2 2次的制次的制剂所以用用药次数减少，次数减少，给药时间间隔延隔延长 三三三三 特点特点特点特点v1 1 起效快，起效快，维时长v2 2 药物是物是选择性分布v3 3 治治疗后，消除快。
后，消除快v4 4 不存在峰谷不存在峰谷现象，血象，血药浓度平度平稳，有利于，有利于降低降低药物的毒副作用特物的毒副作用特别对于治于治疗指数指数较窄的窄的药物制成物制成缓控控释制制剂后，能保后，能保证药物的物的安全性和有效性安全性和有效性 v5 5 还克服了克服了给药次数多的特点，从而使用方次数多的特点，从而使用方便尤其对需要需要长期服期服药的慢性患者来的慢性患者来说，，省去了多次服省去了多次服药的麻的麻烦和痛苦，和痛苦，这样大大提大大提高了病人服高了病人服药的的顺从性v6 6 可减少用可减少用药的的总剂量，因此可用最小量，因此可用最小剂量量达到最大达到最大药效 四四四四 适应性（对药物的要求）适应性（对药物的要求）适应性（对药物的要求）适应性（对药物的要求）1 1 生物半衰期很短的生物半衰期很短的药物（物（t1/2<1ht1/2<1h或或2h)2h)和生物半衰期很和生物半衰期很长的的药物（物（t1/2>12ht1/2>12h或或24h)24h)不必制成不必制成缓、控、控释制制剂另外，对于于半衰期很短，半衰期很短，但在体内有效期很但在体内有效期很长的的药物，物，也不必制成也不必制成缓释制制剂。
一般半衰期在一般半衰期在2-82-8小小时的的药物物最适宜制成最适宜制成缓、控、控释制制剂 2 2 一次一次剂量很大的量很大的药物（物（>1g)>1g), ,不能制成不能制成缓、、控控释制制剂3 3 药效特效特别强的的药物物，也不适于制成，也不适于制成缓、控、控释制制剂4 4 溶解度小、吸收又无溶解度小、吸收又无规律，且吸收差、吸律，且吸收差、吸收太复收太复杂的的药物物也不便制成也不便制成缓、控、控释制制剂 5 5 不能在小不能在小肠下端有效吸收的下端有效吸收的药物物不适于不适于制成制成缓释制制剂6 6 只在特定部位吸收的只在特定部位吸收的药物物，如，如维生素生素B B2 2也不适于制成也不适于制成缓释制制剂一般在整个消化整个消化道道都有吸收的都有吸收的药物适合制成物适合制成缓释制制剂 五五五五 类型类型类型类型Ø1 1 骨架型骨架型缓、控、控释制制剂以凝胶、蜡以凝胶、蜡质及不溶性材及不溶性材料形成料形成难溶性骨架，通溶性骨架，通过调节骨架沟槽的大小、多骨架沟槽的大小、多少控制少控制药物物释放如茶碱骨架片如茶碱骨架片Ø2 2 膜控型膜控型缓、控、控释制制剂用胃肠道中不溶解或部分道中不溶解或部分溶解的聚合物溶解的聚合物为衣材衣材, ,加入少加入少 量致孔量致孔剂控制膜中控制膜中药物物释放放. . 如康泰克胶囊、异烟如康泰克胶囊、异烟肼恒恒释片等。
片等 Ø3 渗透渗透泵型控型控释制制剂以水不溶性聚合物作半透以水不溶性聚合物作半透膜壳膜壳,利用渗透利用渗透压原理控制原理控制药物物释放如茶碱渗透放如茶碱渗透泵片片Ø4 植入型植入型缓、控、控释制制剂Ø5 宫内内给药装置和阴道装置和阴道环Ø6 透皮透皮给药系系统Ø7 脉冲式脉冲式释药系系统或自或自调式式试药系系统 第二节缓、控释制剂释药原理和方法第二节缓、控释制剂释药原理和方法第二节缓、控释制剂释药原理和方法第二节缓、控释制剂释药原理和方法•一一 溶出原理溶出原理•二二 扩散原理散原理•三三 渗透渗透压原理原理•四四 溶溶蚀、、扩散与溶出散与溶出结合作用合作用•五五 离子交离子交换作用作用 一一一一 溶出原理溶出原理溶出原理溶出原理 理理论依据是依据是Noyes-WhitneyNoyes-Whitney溶出速度方程溶出速度方程:dc/dt=ksCs.:dc/dt=ksCs.1 1 制成溶解度小的制成溶解度小的盐或或酯2 2 与高分子化合物生成与高分子化合物生成难溶性溶性盐3 3 控制粒子大小控制粒子大小4 4 将将药物包藏于溶物包藏于溶蚀性骨架中性骨架中5 5将将药物包藏于物包藏于亲水性胶体物水性胶体物质中中 二二二二 扩散原理扩散原理扩散原理扩散原理理理论基基础是是FickFick’s s第一第一扩散公式：散公式：dM/dt=ADKC/L.dM/dt=ADKC/L.v1 1 包衣包衣：包衣膜大多数是含有数种：包衣膜大多数是含有数种组分的混和物，分的混和物，基本基本组成成为：包衣：包衣成膜材料成膜材料，着色，着色剂，抗粘，抗粘剂，避，避光光剂、增塑、增塑剂，溶，溶剂，致孔，致孔剂。
包衣材料有两大包衣材料有两大类：：（（1 1））肠溶材料溶材料：如：如CAPCAP、虫胶、、虫胶、丙丙烯酸酸树脂（脂（EUDRAGITEUDRAGIT）（）（2 2）） 阻滞阻滞剂：如石蜡、：如石蜡、高高级脂肪酸、醇、硬脂酸的脂肪酸、醇、硬脂酸的钙盐、、镁盐 v2 2 制成微囊制成微囊v3 3 制成不溶性骨架片制成不溶性骨架片剂v4 4 增加黏度以减小增加黏度以减小扩散速度散速度v5 5 制成植入制成植入剂v6 6 制成制成药树脂脂v7 7 制成乳制成乳剂或混或混悬剂 v利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物第一个渗透泵它们均能在体内均匀恒速地释放药物第一个渗透泵片是美国片是美国AlzaAlza公司开发研制的，并于公司开发研制的，并于19701970年上市，这年上市，这类制剂的商品名为类制剂的商品名为OROSOROS渗透泵片在体内最大的特点渗透泵片在体内最大的特点之一是在体内能均匀恒速地释放药物，除此之外，其之一是在体内能均匀恒速地释放药物，除此之外，其释药速率也不受胃肠道可变因素如蠕动、释药速率也不受胃肠道可变因素如蠕动、PHPH、胃排空、胃排空时间等的影响，渗透泵型控释片是迄今为止最为理想时间等的影响，渗透泵型控释片是迄今为止最为理想的一种口服控释制剂。
的一种口服控释制剂三 渗透压原理 v1 1 控释制剂的组成控释制剂的组成v（（1 1）药物贮库）药物贮库v（（2 2）） 控释膜控释膜v（（3 3）） 能源能源v（（4 4）） 传递孔道传递孔道v2 渗透渗透泵型口服控型口服控释制制剂的的类型和控型和控释原理及剖面原理及剖面图v单室室v双室双室v3组成渗透成渗透泵片的材料片的材料v4影响渗透影响渗透泵片片释药的因素的因素v5 举例例 口服渗透泵型控释制剂的剖面图口服渗透泵型控释制剂的剖面图口服渗透泵型控释制剂的剖面图口服渗透泵型控释制剂的剖面图释药小释药小孔孔半渗透膜含药片心 组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料Ø1 1、、药物物Ø2 2、半透膜材料、半透膜材料 为无活性的、在胃无活性的、在胃肠液中不溶液中不溶解的成膜聚合物具有解的成膜聚合物具有选择性，只允性，只允许水分通水分通过，，不不让药物或离子透物或离子透过常用的半透膜包衣材料有常用的半透膜包衣材料有醋酸醋酸纤维素、乙基素、乙基纤维素、丙酸素、丙酸纤维素、聚乙素、聚乙烯、、乙乙烯- -醋酸乙醋酸乙烯共聚物共聚物等 Ø3 3、渗透、渗透压活性物活性物质 渗透渗透压活性物活性物质也叫也叫渗透渗透压促促进剂，起，起调节药室内渗透室内渗透压的作用，的作用，其用量的多少往往关系到零其用量的多少往往关系到零级释放放时间的的长短。
常用的渗透短常用的渗透压活性物活性物质 有有乳糖乳糖- -果糖、果糖、葡萄糖葡萄糖- -果糖、蔗糖果糖、蔗糖- -果糖、果糖、氯化化钠、山梨醇、、山梨醇、甘露醇甘露醇等 组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料Ø4 4、助渗、助渗剂 也称也称为促渗透聚合物能吸水膨促渗透聚合物能吸水膨胀，，产生推生推动力，将力，将药物推出物推出释药小孔，故又称小孔，故又称促促进剂常用的助渗常用的助渗剂有有分子量在分子量在1 1万万~36~36万的万的PVPPVP、甲基、甲基纤维素、交素、交联琼脂和脂和羧甲基甲基纤维素的素的混合物混合物等Ø5 5、其它、其它组成成 药室中除上述成分外，室中除上述成分外，还可加可加入助入助悬剂如阿拉伯胶、如阿拉伯胶、琼脂明胶等；黏合脂明胶等；黏合剂如如PVPPVP；；润滑滑剂如硬脂酸如硬脂酸镁；；润湿湿剂如脂肪季如脂肪季铵盐等 影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素 为使渗透使渗透泵片片获得理想的得理想的释药速率，可控制下述几个速率，可控制下述几个关关键因素：因素：v1 1、膜内外的渗透、膜内外的渗透压差差 渗透渗透泵片片释药的的驱动力就是力就是依靠包衣膜内外的渗透依靠包衣膜内外的渗透压差。
差渗透渗透泵片片药室内的渗透室内的渗透压至至少要比膜外胃少要比膜外胃肠液渗透液渗透压大大4 4倍倍才能保才能保证释药的均匀恒定的均匀恒定为了使了使药室内室内产生足生足够大的渗透大的渗透压，各种，各种药物的渗透物的渗透泵片片都要加渗透活性物都要加渗透活性物质所以片芯所以片芯处方方组成是成是维持渗透持渗透压差差的关的关键 v2 2、包衣膜、包衣膜对水的渗透性水的渗透性 不同材料构成的不同材料构成的包衣膜，包衣膜，对水有不同的渗透性，膜渗透性越水有不同的渗透性，膜渗透性越大，水大，水进入入药室的速度也越快，系室的速度也越快，系统释药也也就越快渗透就越快渗透泵的半渗透膜必的半渗透膜必须对水有一定水有一定的渗透性才能保的渗透性才能保证渗透渗透泵的吸水速度足的吸水速度足够高高而而获得一直有用的得一直有用的药物物释放速率为此常在此常在包衣膜中加增塑包衣膜中加增塑剂和水溶性添加和水溶性添加剂以及包不以及包不同渗透性的多同渗透性的多层膜来增加膜的渗透性膜来增加膜的渗透性 影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素v3 3、、释药孔的大小孔的大小 渗透渗透泵控控释片每片上至少片每片上至少应有一有一个个释药孔，可以通孔，可以通过机械打孔，也可以通机械打孔，也可以通过激光打孔或激光打孔或膜致孔的方法形成。
膜致孔的方法形成释药小孔一般小孔一般为圆形的，也可以是形的，也可以是方形的、三角形的或不方形的、三角形的或不规则形的释药小孔的大小可以小孔的大小可以从几十微米到几百微米不等，有些可能更大，从几十微米到几百微米不等，有些可能更大，应视具体具体情况而定情况而定为了使了使药物能从物能从释药小孔中小孔中释放出来并放出来并维持持恒定的零恒定的零级释药速率，速率，释药孔不能太大也不能太小太孔不能太大也不能太小太大大释药太快，若太小小于流体静太快，若太小小于流体静压力，力，药物就不能物就不能释放放出来，更出来，更谈不上不上维持恒定的零持恒定的零级释药速率 v4 4、包衣膜的厚度、包衣膜的厚度 包衣膜的厚度包衣膜的厚度应适中，适中，膜膜过薄薄则牢度不牢度不够，一旦破裂，，一旦破裂，药物迅速物迅速倾泻而出，有可能引起泻而出，有可能引起药物物过量的危量的危险；膜；膜过厚厚则难以将以将释药速率速率调整到整到产生持生持续有效的有效的血血药浓度的度的释药水平 举例举例举例举例 一一一一 维拉帕米渗透泵片维拉帕米渗透泵片维拉帕米渗透泵片维拉帕米渗透泵片维拉帕米渗透拉帕米渗透泵片片为一种一种单室渗透室渗透泵片，片，每日每日仅需服需服药1~2次。
次维拉帕米拉帕米为白色白色结晶性晶性粉末，溶于水、乙醇粉末，溶于水、乙醇为钙通道阻滞通道阻滞剂，用于，用于治治疗心律失常和心心律失常和心绞痛该药普通普通剂型一般型一般为口服片口服片剂，服后迅速吸收分布在，服后迅速吸收分布在组织中并达高中并达高浓度，随后，其度，随后，其浓度快速下降，每日度快速下降，每日须服用服用3~4次，生物利用度欠次，生物利用度欠规则，且常，且常导致副作用致副作用 Ø例二例二 KCl控控释片片Ø例三例三 氨茶碱控氨茶碱控释片片 v四四 溶溶蚀与与扩散、溶出散、溶出结合合 作用作用v五五 离子交离子交换作用作用 第三节第三节第三节第三节 缓、控释制剂的设缓、控释制剂的设缓、控释制剂的设缓、控释制剂的设计计计计v一一 设计缓控控释制制剂需要考需要考虑的的问题（影响因素）（影响因素）v（一）（一） 药物的理化因素物的理化因素v1 1 药物的水溶性物的水溶性v2 2 剂量大小量大小v3 3 药物物稳定性定性v4 4 药物分配系数物分配系数 v（二）（二） 生物因素生物因素v1 生物半衰期生物半衰期v2 吸收情况吸收情况 3 代代谢v（三）（三） 生理学因素生理学因素v（四）（四） 药理学因素理学因素v（五）（五） 食物的影响食物的影响 二二二二 缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计v（一）（一） 药物的物的选择v（二）（二） 设计要求：有两要求：有两项指指标v1 生物利用度生物利用度v2 峰峰浓度与谷度与谷浓度之比度之比v（三）（三） 缓、控、控释制制剂的的剂量量计算算v（四）（四） 缓、控、控释制制剂的的辅料料 （三）（三）（三）（三） 缓、控释制剂的剂量计算缓、控释制剂的剂量计算缓、控释制剂的剂量计算缓、控释制剂的剂量计算关于关于 缓、控、控释制制剂的的剂量量计算，有两种方法：算，有两种方法：1、根据、根据经验的方法的方法计算：例如某算：例如某药制成普通制制成普通制剂时，每日服，每日服2次，每次次，每次20mg，若改，若改为缓、控、控释制制剂的的话，，则每日服每日服1次，每次要服次，每次要服40mg。
2、根据、根据药物物动力学方法力学方法进行行计算：算： （四）缓释、控释制剂的辅料（四）缓释、控释制剂的辅料（四）缓释、控释制剂的辅料（四）缓释、控释制剂的辅料 缓控控释制制剂中多以高分子化合物作中多以高分子化合物作为阻滞阻滞剂（（retardants）控制）控制药物的物的释放速度其阻放速度其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等 1 1、骨架型阻滞材料有三、骨架型阻滞材料有三类：：①①溶溶蚀型骨架材料：常用的有型骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴物脂肪、蜂蜡、巴西棕西棕榈蜡、蜡、氢化植物油、硬脂醇、化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油硬脂酸甘油酯等通过延延缓水溶性水溶性药物的溶解、物的溶解、释放放过程起到程起到缓释作用②②亲水性凝胶骨架材料：有水性凝胶骨架材料：有MC,CMC-NaMC,CMC-Na、、HPMCHPMC、、PVPPVP、、卡波普、海藻酸卡波普、海藻酸盐、壳聚糖、壳聚糖等③③不溶性骨架材料：有不溶性骨架材料：有ECEC、聚甲基丙、聚甲基丙烯酸酸酯（（Eudragit RSEudragit RS或或Eudragit RLEudragit RL）、聚）、聚氯乙稀、聚乙乙稀、聚乙烯、、EVAEVA、硅橡胶、硅橡胶等。
等 22、包衣膜阻滞材料、包衣膜阻滞材料、包衣膜阻滞材料、包衣膜阻滞材料有两有两类：：v①①不溶性高分子材料：有不溶性高分子材料：有ECEC、聚甲基丙、聚甲基丙烯酸酸酯（（Eudragit RSEudragit RS或或Eudragit RLEudragit RL）、聚）、聚氯乙乙稀、聚乙稀、聚乙烯、、EVAEVA、硅橡胶等硅橡胶等v②②肠溶性高分子材料：有溶性高分子材料：有CAPCAP、丙、丙烯酸酸树脂脂L L、、S S型、型、羟丙基甲基丙基甲基纤维素素酞酸酸酯（（HPMCP)HPMCP)和和醋酸醋酸羟丙基甲基丙基甲基纤维素琥珀酸素琥珀酸酯（（HPMCAS)HPMCAS)等 33、增粘剂、增粘剂、增粘剂、增粘剂v增粘增粘剂是一是一类水溶性高分子材料，它是通水溶性高分子材料，它是通过增加粘度减慢增加粘度减慢扩散速度来延散速度来延缓吸收的，吸收的，主要用于液体主要用于液体药剂常用的增粘常用的增粘剂有有明胶、明胶、PVPPVP、、CMCCMC、、PVAPVA、右旋糖苷、右旋糖苷等等 第四节第四节第四节第四节 药物体外释放评价、药物体外释放评价、药物体外释放评价、药物体外释放评价、药物体内释放评价与体内外释药药物体内释放评价与体内外释药药物体内释放评价与体内外释药药物体内释放评价与体内外释药的相关性的相关性的相关性的相关性 体外释放度试验体外释放度试验体外释放度试验体外释放度试验一、一、释放度放度试验方法方法v1、、转篮法（第一法）法（第一法）v2、、浆法（第二法）法（第二法）v3、、转瓶法（瓶法（the roating bottle method):此法是将六此法是将六只只圆筒状瓶固定在可旋筒状瓶固定在可旋转的支架上，瓶子浸在的支架上，瓶子浸在（（37±0.5)℃℃的水浴中，筒状瓶内径的水浴中，筒状瓶内径25mm、、长100mm，瓶口用聚丙，瓶口用聚丙烯塞，适用于小丸塞，适用于小丸类型的制型的制剂。
二、释放试验的介质、试验安排二、释放试验的介质、试验安排二、释放试验的介质、试验安排二、释放试验的介质、试验安排与释放度标准与释放度标准与释放度标准与释放度标准1、、溶出介溶出介质及及PH值：常用人工胃液、人工：常用人工胃液、人工肠液，液，0.1 mol/L盐酸，酸，PH6.8的磷酸的磷酸盐缓冲液或冲液或PH4～～8的的缓冲液个个别难溶性的溶性的药物可加入少量十二物可加入少量十二烷基硫酸基硫酸钠（（ 0.5％％以下）、异丙醇、乙醇（以下）、异丙醇、乙醇（浓度度10％以下，不得超％以下，不得超过30％）％）最好不用醇最好不用醇类的溶出介的溶出介质溶出介质的量一般要求不少的量一般要求不少于形成于形成药物物饱和溶液的量的三倍，并脱气和溶液的量的三倍，并脱气图16－－17、、16－－18是是BE厂与厂与BO厂葡萄糖酸奎尼丁厂葡萄糖酸奎尼丁释放放试验的三的三维图（即（即时间、、PH与与释放量）放量） 22、取样点的设计与释放标准、取样点的设计与释放标准、取样点的设计与释放标准、取样点的设计与释放标准 缓控控释制制剂的的释放度至少放度至少测三个三个时间点，点，第第一个一个时间点通常是点通常是1小小时到到2小小时，个，个别有有3小小时的，的，释放量控制在放量控制在15％～％～40％％。
这个个时间点主点主要考察制要考察制剂有无突有无突释效效应第二个时间点点为4～～6小小时，第三个，第三个时间点点为7～～10小小时，，有些取，，有些取12小小时，，释放量要求放量要求70％％以上，此点以上，此点说明明释药基本完全基本完全 三、药物释放曲线的拟合三、药物释放曲线的拟合三、药物释放曲线的拟合三、药物释放曲线的拟合 v（（3 3）直线与）直线与x x轴的交点在轴的交点在t t尺上的读数即为尺上的读数即为t td d，，t td d即释放即释放6363％的时间％的时间v（（4 4））F F（（t t）尺）尺5050％的连线与直线的交点在％的连线与直线的交点在t t尺上尺上的读数为的读数为t t5050，即释放，即释放5050％的时间％的时间v上面介绍的四种方程，通过实验先求出各时间的上面介绍的四种方程，通过实验先求出各时间的释放量及释放曲线，然后按上述方程进行拟合观释放量及释放曲线，然后按上述方程进行拟合观察相关系数，选择最佳拟合方案对于新产品，还察相关系数，选择最佳拟合方案对于新产品，还应观察释放的均一性，并对多批产品的释放参数进应观察释放的均一性，并对多批产品的释放参数进行方差分析。
行方差分析 体内生物利用度研究体内生物利用度研究体内生物利用度研究体内生物利用度研究Ø（一）生物利用度定（一）生物利用度定义：生物利用度：生物利用度（（bioavailability)bioavailability)是指是指药物吸收物吸收进入人体血液循入人体血液循环的的速度和程度，它是速度和程度，它是药物制物制剂质量的重要指量的重要指标Ø（二）研究（二）研究对象：最好以人象：最好以人为研究研究对象，一般象，一般应选择正正常、健康的自愿受常、健康的自愿受试者，个者，个别毒性大的毒性大的药物如抗癌物如抗癌药，，可以可以选用用动物作物作为研究研究对象，受象，受试对象象应在各种条件一在各种条件一致的情况下致的情况下进行 Ø 受受试者者选择条件：年条件：年龄一般在一般在1818～～4040岁（同一（同一批批实验年年龄不宜相差不宜相差1010岁），男性，体重），男性，体重为标准体准体重，避免重，避免选用用过重或重或过轻的受的受试者，者，试验前前应进行行系系统体体检，尤其，尤其对肝、肝、肾、心、心脏等等脏器器进行行详细的的检查，，试验前要停用一切前要停用一切药物，并持物，并持续停停药至至5 5～～7 7个半衰期，个半衰期，试验期期间，禁忌烟酒。
受，禁忌烟酒受试者人数，可者人数，可考考虑1010～～1212例例，，国外一般用国外一般用2424例，例，现在，我国新在，我国新药研究中研究中选用例数，已由国家用例数，已由国家药品品监督管理局督管理局规定定为2424例 （三）标准参比制剂的选择（三）标准参比制剂的选择（三）标准参比制剂的选择（三）标准参比制剂的选择v研究生物利用度或生物等效性，必研究生物利用度或生物等效性，必须用用标准参比制准参比制剂作作对照，照，标准参比制准参比制剂一般一般选用用药品安全性及有效性已品安全性及有效性已经证明明合格的合格的产品缓释、控、控释制制剂的的标准参准参比制比制剂宜宜选用用经批准的同批准的同类上市上市产品或品或质量好的市售速量好的市售速释制制剂 （四）分析方法的指标与要求（四）分析方法的指标与要求（四）分析方法的指标与要求（四）分析方法的指标与要求Ø要求要求测定方法定方法专属性属性强、准确性高、、准确性高、精密、灵敏的分析方法要求回收率精密、灵敏的分析方法要求回收率不低于不低于70％，日内、日％，日内、日间相相对标准偏准偏差（差（RSD%)小于小于10％，如％，如浓度很低度很低（如（如ng水平），也可小于水平），也可小于15％或％或20％％并提供分析方法的最低并提供分析方法的最低检测浓度。
度 单剂量给药计划单剂量给药计划单剂量给药计划单剂量给药计划•设计方案：方案：应采用双采用双处理、两周期随机交叉理、两周期随机交叉试验设计，两周期之，两周期之间的的间隔称隔称为洗洗净期，一般相当于期，一般相当于药物物10个半衰期，通常是一周个半衰期，通常是一周•给药剂量：量：给药剂量一般量一般应与改制与改制剂临床治床治疗剂量量一致，且一致，且试验制制剂与与标准参比制准参比制剂总剂量量应相等•服服药方法：服方法：服药前前应禁禁实10小小时，早晨空服，用，早晨空服，用200ml水将水将药吞服，服吞服，服药4小小时后后进统一食一食谱的的标准餐 l采样安排：我们知道，一个完整的口服血采样安排：我们知道，一个完整的口服血药浓度－时间曲线，包括吸收相、平衡相和药浓度－时间曲线，包括吸收相、平衡相和消除相一般，服药前采一次样，吸收相与消除相一般，服药前采一次样，吸收相与平衡相各采平衡相各采3 3次样，消除相采次样，消除相采4 4～～8 8次，总数次，总数1111～～1515次整个采样时间至少次整个采样时间至少3~53~5个半衰期，如个半衰期，如果药物半衰期未知，采样需持续到血药浓度果药物半衰期未知，采样需持续到血药浓度为峰浓度的为峰浓度的1/10~1/201/10~1/20。
（六）单剂量实验结果处理（六）单剂量实验结果处理（六）单剂量实验结果处理（六）单剂量实验结果处理v 得到得到试验制制剂与与标准参比制准参比制剂每一个受每一个受试者的血者的血药浓度与度与时间的原始数据后，列的原始数据后，列表，作血表，作血药浓度与度与时间的曲的曲线图，，计算每算每一个受一个受试者生物利用度的有关参数，如者生物利用度的有关参数，如AUC、、Cm、、Tm等 v（七）结果统计分析v生物利用度或生物等效性生物利用度或生物等效性试验结果果应进行行统计分析，并作出判断分析，并作出判断 体内外相关性体内外相关性体内外相关性体内外相关性Ø体内外相关性指的是体内吸收相的吸收曲体内外相关性指的是体内吸收相的吸收曲线与与体外体外释放曲放曲线之之间对应的各个的各个时间点回点回归，得到，得到直直线回回归方程的相关系数符合要求，即可方程的相关系数符合要求，即可认为具具有相关性有相关性Ø一般，体内外相关性一般，体内外相关性归纳起来有三种情况：起来有三种情况： Ø1 1、点、点对点相关，即体外点相关，即体外释放与体内吸收两条曲放与体内吸收两条曲线上上对应的各个的各个时间点点应分分别相关，也就是相关，也就是说，整个，整个体外体外释放放时间过程和整个体内程和整个体内时间过程之程之间存在相存在相关关系。
关关系Ø2 2、体外、体外释放的平均放的平均时间与体内的平均滞留与体内的平均滞留时间之之间存在相关关系存在相关关系Ø3 3、、为单点相关关系就是某一溶出点相关关系就是某一溶出时间点，如点，如t50t50％、％、t90t90％和某一％和某一药动学参数如学参数如AUCAUC、、CmaxCmax或或tmaxtmax存存在相关关系，但它只在相关关系，但它只说明部分相关明部分相关。