关于发布《药品生产质量管理规（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告2011年02月24日发布国家食品药品监督管理局公 告2011年第16号关于发布《药品生产质量管理规（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规（2010年修订）》 第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品 及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规 （2010年修订）》 配套文件，自2011年3月1日起施行特此公告附件：1.无菌药品2 .原料药3 .生物制品4 .血液制品5 .中药制剂国家食品药品监督管理局二O一一年二月二十四日附录1:无菌药品第一章围第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料 药，包括无菌制剂和无菌原料药第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌 生产过程第二章原则第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度 降低微生物、各种微粒和热原的污染生产人员的技能、所接受的培训及其工 作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并 经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形 式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌 产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采 用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区分区域 （室）进行第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净 区的级别每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降 低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险第三章洁净度级别及监测第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和 “动态”的标准第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口 包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维 持该区的环境状态单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s （指导值）应当有数据证明单向流的状态并经过验证在密闭的隔离操作器或手套箱，可使用较低的风速B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒了最大允许数/立方米静态动态 为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米A级洁净区空气悬 浮粒子的级别为ISO 4.8，以》5.0卩m勺悬浮粒子为限度标准B级洁净区（静态）的空气悬浮 粒子的级别为ISO 5,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子对于C级洁净区（静态和动态）而言， 空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO &对于□级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO &测试方法可参照ISO14644-1 在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免 >5.0卩m悬浮 粒子在远程采样系统的长采样管中沉降在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头> 0.5 卩 m> 5.0卩册> 0.5 卩 m> 5.0 卩 mA级⑴352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定注:（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别,但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一） 根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样 点的位置并进行日常动态监控二） 在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对 A级洁净区进行悬浮粒子监测生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒 子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试 A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏灌 装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 > 5.0卩m的悬浮粒子 出现不符合标准的情况三） 在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统可根据 B级洁 净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量四） 悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结 果的影响五） 日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采 样量不同六） 在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量 >5.0 ^m勺 悬浮粒子时，应当进行调查七） 生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经 15〜20分钟（指导 值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
八） 应当按照质量风险管理的原则对 C级洁净区和D级洁净区（必要时） 进行动态监测监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求九） 应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况监 测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接 触碟法）等动态取样应当避免对洁净区造成不良影响成品批记录的审核应 当包括环境监测的结果对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行在正常的生产操 作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测洁净区微生物监测的动态标准⑴如下:洁净度 级别浮游菌cfu/m3沉降困（90mr）i cfu /4 小时⑵表面微生物接触（55mrh cfu / 碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025一D级20010050一注：（1） 表中各数值均为平均值2） 单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测 并累积计数第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。
操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的 局部A级高污染风险⑴的产品灌装（或灌封）C级1. 产品灌装（或灌封）；2. 高污染风险⑵产品的配制和过滤；3. 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌 封）；4. 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级1. 车L盖；2. 灌装前物料的准备；3. 产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗注:(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;(2 )此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况洁净度级别非最终火菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1. 处于未完全密封⑴状态下产品的操作和转运，如产品灌装(或灌封)、 分装、压塞、轧盖⑵等；2. 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3. 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状 态下的转运和存放；4. 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B级1.处于未完全密封⑴状态下的产品置于完全密封容器的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器的转运和存放C级1. 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2. 产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、火菌注:(1) 轧盖前产品视为处于未完全密封状态2) 根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行A级送风环境应当至少符合 A级区的静态要求第四章隔离操作技术第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成隔离操作器及其所 处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准传输装置可 设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用确认时应当 考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统部和外部所处环境的空气质量、隔 离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括 经常进行必要的检漏试验。
第五章吹灌封技术第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有 A级空气风淋装置，人员着装应当符合 A/B级洁净区的式样，该设备至少应当安装在 C级 洁净区环境中在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准， 在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在 D级洁净区环境中第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、 清洁和灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的 培训和着装，以及设备关键区域的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配第六章 人员第十九条 洁净区的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生 产的洁净区外进行第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期 培训，使无菌药品的操作符合要求培训的容应当包括卫生和微生物方面的基 础知识未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进 入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督第二^一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微 生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的 异常情况，包括污染的类型和程度。
当员工由于健康状况可能导致微生物污染 风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染 或将污染物带入洁净区第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级 别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求各洁净区 的着装要求规定如下：D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖应当穿合适的工作服和鞋 子或鞋套应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩应当穿手腕 处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套工作服应当 不脱落纤维或微粒A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖， 头罩应当塞进衣领，应当戴口罩以防。