小节练习第二节多发性骨髓瘤2015-08-10 69762 0多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞恶性增殖性疾病骨髓中 克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致 相关器官或组织损伤常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高钙 血症等我国MM发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万） 发病年龄大多在50~60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3:2病因和发病机制】病因尚不明确遗传、环境因素、化学物质、病毒感染、慢性炎症及抗原 刺激等可能与骨髓瘤的发病有关有学者认为人类8型疱疹病毒（human herpesvirus -8, HHV-8）参与了 MM的发生细胞因子白介素-6 （IL-6）是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子进展性MM患者骨髓中IL-6 异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生临床表现】（一） 骨髓损害骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达 IL-6,激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏骨痛为常见症状，以腰能 部最多见，其次为胸背部、肋骨和下肢骨骼。
活动或扭伤后剧痛者有自发性骨 折的可能单个骨骼损害称为孤立性浆细胞瘤二） 感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感 染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症病毒感染以带状疱疹多见三） 贫血90%以上患者出现程度不一的贫血，部分患者以贫血为首发症状贫血的发 生与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功不全等有关四） 高钙血症呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等发生机制主要包括破骨细胞引起 的骨再吸收和肾小球滤过率下降致钙的清除能力下降五）肾功能损害蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾 盂造影等引起慢性肾衰竭的发病机制：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管 吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻 塞，则导致肾小管扩张；②高血钙引起多尿以及少尿；③尿酸过多，沉积在肾 小管，导致尿酸性肾病六） 高黏滞综合征头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰 竭、意识障碍甚至昏迷血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使 血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧在视网膜、中枢神经和心 血管系统尤为显著七） 出血倾向鼻出血、牙龈出血和皮肤紫瘢多见。
出血的机制：①血小板减少，且M蛋 白包在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体 结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子伽的活性；③血管壁因 素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁八） 淀粉样变性和雷诺现象少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌、腮腺肿大，心脏 扩大，腹泻或便秘，皮肤苔薛样变，外周神经病变以及肝、肾功能损害等如 M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象九） 髓外浸润①器官肿大：如淋巴结、肾、肝和脾肿大②神经损害：胸、腰椎破坏压 迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累，脑神经瘫痪较少见；若出现多发 性神经病变，则表现为双侧对称性远端感觉和运动障碍如同时有多发性神经 病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS 综合征③髓外浆细胞瘤：孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中④浆细 胞白血病：系骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞超过2.0X107L时即可诊 断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病实验室和其他检查】（一）血象多为正常细胞性贫血血片中红细胞呈缗钱状（成串状）排列白细胞总 数正常或减少晚期可见大量浆细胞。
血小板计数多数正常，有时可减少二）骨髓骨髓中浆细胞异常增生，并伴有质的改变骨髓瘤细胞大小形态不一，成 堆出现，核内可见核仁1~4个，并可见双核或多核浆细胞骨髓瘤细胞免疫表 型 CD38*、CD56+o(三) 血液生化检查1. 单株免疫球蛋白血症的检查(1) 蛋白电泳：血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈 现基底较窄单峰突起的M蛋白2) 免疫固定电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型：①IgG型骨 髓瘤约占52%, IgA型约占21%,轻链型约占15%, IgD型少见，IgE型及IgM型 极罕见；②伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是k链即为入链；③约1%的患者血 清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤少数患者血中存在冷球蛋白3) 血清免疫球蛋白定量测定：显示M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少4) 血清游离轻链检测：结合蛋白电泳和免疫固定电泳能提高多发性骨髓瘤 和其他相关浆细胞疾病检测的敏感性2. 血钙、磷测定 因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常本病的溶骨不 伴成骨过程，通常血清碱性磷酸酶正常3. 血清B 2微球蛋白和血清白蛋白B 2微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓 瘤细胞总数有显著相关性。
血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相 关均可用于评估肿瘤负荷及预后4. C-反应蛋白(CRP)和血清乳酸脱氢酶(LDH) LDH与肿瘤细胞活动有关， CRP和血清IL-6呈正相关，故可反映疾病的严重程度5. 尿和肾功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酎可增高约半数患者 尿中出现本周蛋白(Bence Jones protein) □本周蛋白的特点：①由游离轻链 k或入构成，分子量小，可在尿中大量排出；②当尿液逐渐加温至45~60°C 时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至60°C以下，又出 现沉淀；③尿蛋白电泳时出现浓集区带四) 细胞遗传学染色体的异常通常为免疫球蛋白重链区基因的重排染色体异常包括 del( 13)、del( 17)、t(4； 14)、t(ll； 14)及 lq21 扩增五) 影像学检查骨病变X线表现：①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶 骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；②病理性骨折；③骨 质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨为避免急性肾衰竭，应禁止对骨髓瘤患者进 行X线静脉肾盂造影检查CT和MRI对本病的诊断也有一定的价值。
诊断标准、分型、分期与鉴别诊断】(-)诊断标准诊断MM主要指标为：①骨髓中浆细胞>30%；②活组织检查证实为骨髓瘤； ③血清中有M蛋白:IgG>35g/L, IgA>20g/L或尿本周蛋白〉lg/24h次要指标 为：①骨髓中浆细胞10%~30%；②血清中有M蛋白，但未达上述标准；③出现 溶骨性病变；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%诊断至少要有一 个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标①和②在内的三条次要指 标有症状MM最重要的标准是终末器官的损害，包括贫血、高钙血症、溶骨损 害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染二) 分型根据血清M成分的特点可把本病分为IgG、IgA、IgD、IgM. IgE型、轻链 型、非分泌型以及双克隆或多克隆免疫球蛋白型8种类型，其中IgG型最常 见，其次为IgA型三) 分期确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统 (ISS)进行分期(表6-11-1),为判断预后和指导治疗提供依据有肾功能损 害者归入B组，肾功能正常者为A组表 6-11-1 国际分期系统(international staging system, ISS)分期分期的依据中位生存时间I血清02微球蛋白<3. 5m"L,白蛋白N35&/L62个月n介于I期和HI期之间44个月1D血清禹微球蛋白N5.5mg/L29个月(四) 鉴别诊断MM须与下列疾病鉴别：1. MM以外的其他浆细胞病(1) 巨球蛋白血症：因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为 IgM,无骨质破坏。
2) 意义未明的单株免疫球蛋白血症(MGUS):单株免疫球蛋白一般少于 10g/L,且历经数年而无变化，即无骨骼病变，骨髓中浆细胞不增多血清日2 微球蛋白正常个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症3) 继发性单株免疫球蛋白增多症：偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞 淋巴瘤和白血病等，这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生4) 重链病：免疫电泳发现a、Y或U重链5) 原发性淀粉样变性：病理组织学检查时刚果红染色阳性2. 反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬 化、转移癌等引起反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为 CD38*、CD56「且不伴有M蛋白,IgH基因重排阴性3. 引起骨痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小管 性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升 高如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别治疗】(一) 治疗原则无症状或无进展的MM患者可以观察，每3个月复查1次有症状的MM患 者应积极治疗二) 有症状MM患者的治疗1. 化学治疗 有症状MM的初治为诱导化疗，常用的化疗方案见表6-U-2o 来那度胺是一种有效的沙利度胺类似物，与地塞米松联合用于治疗复发/难治 性MM。
表6 -11-2骨髓瘤常用联合治疗方案方案药物一般剂■用法说明MPT美法仑(马法 兰)4mg/(m2 • d)口服共7天每4周重复一次，至少半年泼尼松40mg/(m2 • d)口服共7天沙利度胺lOOmg/d每天一次，连续半年VAD长春新碱0. 4mg/d静脉滴注共4天每4周重复给药阿霉素10mg/d静脉滴注共4天地塞米松40mg/d口服，1 ~4,9 ~ 12, 17 ~20 天药物.用法说明PAD 硼替佐米1. 3mg/(m2 • d)阿霉素地塞米松9mg/( m2 , d) 30 ~ 40mg/d静脉推注，第1,4,8,11天静脉滴注共4天口服，1 ~4,8 - 11,17~20 天口服,1 ~ 28天口服，1~4天沙利度胺地塞米松 沙利度胺100 ~ 200mg/d40mg/d100mg/d 口服，连续2. 干细胞移植 自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存期和无事 件生存率，是适合移植患者的标准治疗清髓性异基因干细胞移植可在年轻患 者中进行，常用于难治复发患者3. 骨病的治疗二麟酸盐有抑制破骨细胞的作用，如哩来麟酸钠每月4mg 静脉滴注，可减少疼痛，部分患者出现骨质修复放射性核素内照射有控制骨 损害、减轻疼痛的疗效。
4. 高钙血症(1) 水化、利尿：日补液2000" 3000ml，保持尿量＞1500ml/d；(2) 使用二麟酸盐；(3) 糖皮质激素和(或)降钙素5. 贫血可考虑促红细胞生成素治疗6. 肾功能不全(1) 水化、利尿，减少尿酸形成和促进尿酸排泄;(2) 有肾衰竭者，应积极透析；⑶慎用非笛体类抗炎镇痛药;(4) 避免使用静脉造影剂7. 周黏滞血症血浆置换可用于有症状的局黏滞综合征患者8. 感染 若出现感染症状应用抗生素治疗对粒细胞减少的患者可给予G- CSFo【预后】MM自然病程具有高度异质性，中位生存期约3~4年，有些患者可存活10年 以上影响预后的因素有年龄、C-反应蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平、骨髓 浆细胞浸润程度、肾功能、ISS分期。