从罗马IV标准角度分析肠易激综合征 的药物治疗现状邹多武第二军医大学长海医院消化内科讨论的问题u罗马IV对IBS诊断标准的修订及其意义u根据IBS主要症状及其潜在机制的治疗策略功能性肠病（FBD）Ø Irritable bowel syndrome (IBS)Ø Functional constipation (FC)Ø Functional diarrhea (FDr)Ø Functional abdominal bloating/distention (FAB/D)Ø Unspecified functional bowel disorder (U-FBD)Ø Opioid induced constipation (OIC)Lacy, Mearin et al., Gastroenterology 2016肠易激综合征(IBS) 是临床常见的功能性肠道疾病1.消化病学分会胃肠动力学组中华消化杂志，2008，28（1）：38-40 2. 何宛蓉，等胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（1）：83-88• 全球总患病率在5%～25% 之间，大部分亚洲国 家患病率在5%～10%之间• 患病女性高于男性，男女性别比在1:1～1:2 之间患病率• 多见于30 ～ 40岁的中青年性别• 反复发作，严重影响患者的生活质量年龄症状IBS的罗马IV诊断标准Lacy BE et al. Gastroenterology,2016;150:1393–1407.反复发作的腹痛，过去3个月内每周发作至少1天, 伴有以下两项或两项以上：ü与排便有关ü发作伴随排便频率的改变ü发作伴随大便性状的改变•在诊断之前症状出现至少6个月，且近3个月症状必须符合诊断标准腹痛与腹部不适疼痛不痛不适?腹部不适的含义是什么?腹部不适 = 腹痛?只是性质与程度的差异?腹部不适 不同文化背景理解不同容易造成混乱非特异性Spiegel et. al. Al Pharm Ther 2010123例 IBS 患者调查:腹部不适 ≠ 腹痛腹部不适 = 腹胀/腹部膨隆, 饱胀, 肠鸣 排便不尽感, 排便 急迫, …腹部不适的含义是什么?Rome III 及 Rome IV标准诊断IBS的差异Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%)02468101214Rome IVRome III11.15.8(N= 3600 – UK, US and Canada)Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%)02468101214Rome IVRome III11.15.8(N= 3600 – UK, US and Canada)?FC FDr FAB/D UFBDRome III 及 Rome IV标准诊断IBS的差异IBS Rome IV分型% BM hard or lumpy% BM loose or watery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristol types 1 or 21 and 2Bristol types 6 or 7Type 1Type 2Type 3Type 4Type 5Type 6Type 7plus6 and 7§IBS with constipation (IBS-C)§IBS with diarrhea (IBS-D)§IBS with constipation/diarrhea (IBS-M)§IBS unclassifiable (IBS-U)Based only on days with abnormal bowel habitsAt least 4 days of abnormal bowel habits/monthOff medications used to treat bowel habit abnormalitiesFor clinical trials, subtyping based on ≥ 2 weeks daily diary data is recommendedRome IIIRome IV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U罗马IV对罗马 III IBS分型的影响 Palsson et al. DDW 2016 “Few tests are required for patients who have typical IBS symptoms and no alarm features”.“IBS is often properly diagnosed without testing”.罗马III对IBS诊断“Fulfilling diagnostic criteria is mandatory to make the diagnosis of IBS but it is not enough. Some organic diseases may also meet these criteria.”罗马IV对IBS诊断IBS常与FC 及FD重叠Ford et al. Aliment Pharmacol Ther 2013功能性便秘 N=513IBS-C N=173105 18.1%68 11.7%408 70.2%功能性腹泻 N=615IBS-D N=380215 27.6%165 21.1%400 51.3%FBDs为一组疾病相互重叠腹胀腹胀便秘腹泻腹痛腹部膨胀腹部膨胀IBSMCDFCFDrMearin 40:141 Shepherd, et al, Clin Gastro Hepatol 2008;6:765 Gibson 25:252 Staudacher HM et al. J Hum Nutr Diet. 2011;24(5):487-495低FODMAP饮食改善IBS症状症状改善的患者百分比%8649498261855087低FODMAP饮食有效缓解IBS腹胀/腹痛症状Halmos et al Gastroenterology 2014; 146:67-75腹胀腹痛饮食习惯 －FODMAP －乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物 －肠道感染 －过度增殖(SIBO) －菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活 －炎性细胞/介质 －通透性增高 －肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动/传送- 平滑肌痉挛脑－肠轴IBS的病理生理与治疗策略-胃肠动力治疗措施： • 纠正胃肠动力－解痉剂－5HT受体拮抗剂－鸟甘酸环化酶C激动剂可能机制： • 胃肠动力改变，蠕动/食物传 送加快(腹泻)或减慢(便秘) • 平滑肌痉挛，腹痛Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9解痉剂类药物u解痉剂包括抗胆碱能制剂及钙通道阻断剂，通过松弛肠道平滑肌而改善IBS症状u2011 Cochrane结果表明：相比安慰剂，解痉剂可显著改善IBS患者腹痛及总体症状u一些IBS患者的胃肠返流可能由胆碱能介导，因此胆碱能药物更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软的IBS患者JAMA March 3, 2015 Volume 313, Number 9 Ruepert L, et al. Bulking agents,antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(8):CD003460. )71解痉剂类药物抗胆碱能制剂/抗毒蕈硷 双环胺 东莨菪碱 西托溴胺 奥替溴铵直接平滑肌松弛剂• 美贝维林 • 薄荷油钙通道阻断剂 • 奥替溴铵 • 匹维溴铵速激肽拮抗剂 奥替溴铵奥替溴铵：同时具有三重作用机制拮抗NK2受体, 降低内脏高敏感性阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌M2/3受体NK2受体T-Type钙通道L-Type钙通道抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子Jakub Rychter, Francisco Espín, Diana Gallego et al. Colonic smooth muscle cells and colonic motility patterns as a target for irritable bowel syndrome therapy: mechanisms of action of otilonium bromide . Ther Adv Gastroenterol 2014, Vol. 7(4) 156-166奥替溴铵拮抗速激肽与NK2受体，改 善肠道动力异常及降低肠道敏感性奥替溴铵可升高IBS患者直肠感觉阈值最大耐受压力 （Hgmm）最大耐受体积 （mL）Czimmer J, et al. J Physiol Paris. 2001 Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奥替溴铵40mg tid 口服7天Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361Favour placeboFavour treatment0.10.25101解痉剂治疗IBS荟萃分析治疗IBS-C • 利那洛肽(linaclotide） -腺苷酸环化酶C激动剂 • 鲁比前列酮(lubiprostone）-2型氯离子通道激活剂 • Plecanatide（研发中）-腺苷酸环化酶C激动剂 • Elobixibat（研发中） -回肠胆汁酸转运抑制剂 • 普卢卡必利（Prucalopride）-5TH4受体激动剂治疗IBS-D • 阿洛司琼（Alosetron）-5TH3受体拮抗剂 • 昂丹司琼（Ondansetron） -5TH3受体拮抗剂 • 雷莫司琼（Ramosetron） -选择性5TH3受体拮抗 • 洛哌丁胺（Loperamide） -阿片受体阻滞剂 • 阿片受体药物用于治疗IBS的胃肠动力药利那洛肽（Linaclotide）u利那洛肽被FDA及EMA批准用于IBS-C的治疗u利那洛肽是一种鸟甘酸环化酶C激动剂，可刺激胃肠分泌 及传送u在动物试验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用• FDA 标准的IBS-C终点: 腹痛下降≥ 30 %，同一周内相比基 线CSBM 1次或1次以上，且12周 内至少维持6周• CSBM:完全自发排便P < 0.0001利那洛肽治疗IBS-C的疗效Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24• 利那洛肽组 （n＝405）－ 290ug ，1次/日×12w• 安慰剂组 n＝395利那洛肽：增加IBS-C排便次数Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in ir。