一) 细 菌 产 生 灭 活 酶 或 钝 化 酶 细菌可产生灭活酶或钝化酶，以此来破坏各种抗菌药物目前，细菌产生的灭活酶或钝化酶 主要是B-内酰胺酶////氨基糖苷类抗菌药物钝化酶///氯霉素乙酰转移酶///MLS (大环内酯类 —林克霉素类一链阳菌素类)类抗菌药物钝化酶 B-内酰胺酶根据各自的氨基酸序列可分为A、B、C、D共4种分子类别，按照各自的底物、 抑制剂及分子结构分为4组，第1组是不被B-内酰胺酶抑制剂克拉维酸抑制的头抱菌素酶， 分子量大于30kD,分子类别属C类大部分由染色体介导，但近年来发现也可由质粒介导 第2组为可被克拉维酸抑制的B-内酰胺酶，为数量最多的一组，一半以上由质粒介导根 据对青霉素类、头抱菌素类、肟类B-内酰胺、氯唑西林、羧苄西林和碳青霉烯类抗菌药物 的水解活性分为2a、2b、2be、2c、2d、2e共6个亚组；最近发现的不能被克拉维酸抑制 的TEM型酶和染色体介导的A类碳青霉烯酶分属于2br和2f亚组除2d的分子类别为D 类外，其余各亚组分子类别均为A类第3组酶的作用需要金属离子如Zn2+的参与，故称 为金属B-内酰胺酶分子类别属B类，不被克拉维酸抑制，但可被乙二胺四乙酸(EDTA)抑 制。
第4组包括少量青霉素酶，不被克拉维酸抑制，主要由染色体介导本组分子类别未知 氨基糖苷类抗菌药物钝化酶可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团，使其与 作用靶位核糖体的亲和力大为降低这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、氨基糖苷腺苷转 移酶或氨基糖苷核苷转移酶和氨基糖苷磷酸转移酶等 MSL类钝化酶,MSL类抗菌药物因其结构的差异，细菌产生的钝化酶也有差异对红霉素具 有高度耐受性的肠杆菌属、大肠埃希氏菌中存在红霉素钝化酶，红霉素钝化酶可酯解红霉素 和 竹 桃 霉 素 的 大 环 内 酯 结 构 氯霉素钝化酶是酰基转移酶(chloramphenicol acetyltransferase CAT)该酶存在于葡萄球 菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟氏菌中，其编码基因可以定位在染色体上， 也 可 以 定 位 在 质 粒 上二) 细 菌 药 物 作 用 靶 位 改 变 p-内酰胺类是临床最常用的抗菌药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细菌细胞壁的合成、 形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。
万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它和革兰氏阳性菌的细胞壁肽聚糖前体五肽中 的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端(D-ala-D-ala)结合，抑制细菌细胞壁蛋白合成绝大多数临床 的革兰氏阳性菌，均对万古霉素敏感万古霉素也是治疗MRSA临床感染的最为有效的抗菌 药物但因为临床上万古霉素的大量使用及其在使用中的不合理现象，导致了耐万古霉素肠 球菌(va neomycin resista nt en terococus ,VRE)的出现VRE可通过DNA获得质粒或转座 子以及突变株的发生，而产生耐药性 大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖苷类药物作用靶位改变.此类药物主 要通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成，而发挥抗菌作用细菌核糖体由大亚基(50s)、小亚基(30s)构成，亚基中mRNA及蛋白质的改变，可引起与抗菌药物亲和力的变 化， 而产生对上述几类药物的耐药性 利福霉素类通过与RNA聚合酶结合，抑制细菌转录过程，而到达抗菌效果耐利福霉素细 菌，如大肠埃希菌、结核分支杆菌，编码RNA聚合酶p亚基的基因(rpoB)可产生突变， 导致其不易与利福霉素类药物相结合，而产生耐药。
喹诺酮可抑制DNA拓扑异构酶活性，阻止DNA复制、修复，染色体分离、转录及其他功能， 从而发挥杀菌作用DNA拓扑异构酶II又常称为DNA旋转酶，其基因突变可引起耐药. 磺胺类药物可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶，使细菌发生叶酸代谢障碍，而发 挥抑菌作用耐磺胺类药物的细菌的二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力 降 低， 或 靶 位 酶 的 合 成 量 增 加 三） 细 菌 细 胞 膜 渗 透 性 改 变 细菌细胞膜与细胞的细胞膜相似，是一种具有高度选择性的渗透性屏障细胞外膜上的某些 特殊蛋白，即膜孔蛋白（porin）是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性扩散通道抗菌 药物也可通过这些膜孔蛋白进入菌体内部，发挥效用而某些细菌由于膜孔蛋白较少或蛋白 通道较小，使某些抗菌药物不能进入菌体内部，产生所谓 “内在性耐药〃或称''固有性耐 药"（intrinsicallyresistant）,即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所 致如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰氏阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋 白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1 / 100。
四） 细 菌 主 动 药 物 外 排 机 制 细菌主动药物转运系统根据其超分子结构、机理和顺序的同源性等可以将其分为四类：第一 类为主要易化（MF）家族；第二类为耐药小节分裂（RND）家族，它也包括转运钙离子、钻离子 和镍离子的转运器；第三类为链霉素耐药或葡萄球菌多重耐药家族，它假定由四种转膜螺旋 组成的小转运器；第四类为ABC（ATP-bindingcassette, ATP结合盒）转运器，它由两个转膜 蛋白和两个ATP结合亚基或结构域组成前三类主动泵出系统运行所需能量由氢离子药物 反转运体逆转H+,形成H+浓度差而产生的势能所提供，而第四类利用ATP水解所释放的 自 由 能 排 出 细 胞 内 有 毒 物 质五） 细 菌 生 物 被 膜 的 形 成 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白复 合物将自身包裹其中而形成的膜状物细菌间的多糖蛋白复合物形成孔道维持细菌物质代 谢常见的形成细菌生物被膜的临床致病菌有铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌等细菌形成生物被膜后，往往对抗菌药物产生耐药性，其原因有（1）细菌生物被膜可减少抗 菌药物渗透2）吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解。
3）细菌生物被膜下细菌 代谢低下，对抗菌药物不敏感4 ）生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免 疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用。