第六章 药品注册管理Chapter 6 administration of drugs registration第一节 药品注册管理的发展 第二节 药品注册的有关概念 第三节 GLP和GCP 第四节 药品的申报与审批 第五节 药品注册其它规定和法律 责任学习 要求•药品注册申请的类型；药品注册管理机构； •药品注册管理的中心内容； •新药、仿制药、药品再注册、药品技术转让的申报与审批 程序和要求； •新药特殊审批的范围和程序掌握掌握•药品注册的概念与分类； •药品注册管理的原则； •药品注册检验、药品注册标准 的概念和要求； •药物临床研究的分期和要求； •GLP、GCP的适用范围 熟悉熟悉•药品注册管理的必要性； •ICH的相关概念； •药品注册时限、复审； •药品批准文号的格式； •违反药品注册管理规定应 承担的法律责任 了解了解第一节 药品注册管理的发展• 一、国外药品注册管理的发展 • （一）药品注册管理制度的出现 • 1、1906年美国国会通过并颁布了第一部综合性 药品管理法律《联邦食品、药品、化妆品》，又 称《纯净食品药品法案》 • 各国的法律主要针对假药和毒药的销售控制和处 罚，美国主要针对的是各州药品贸易中掺假和贴 假标签、 的问题。
基本上没有药品注册管理的 规定 • 背景：（1）20世纪20年代砷化物治疗梅毒导致 多人死亡• 一、国外药品注册管理的发展 • （一）药品注册管理制度的出现 • 背景：（2） 1906～1907年，全球发生了大规模 的货币危机与经济危机 • “没有永远的友谊，只有永恒的利益” • －－－摘自《世界金融五百年》 • 制药工业开始于19世纪中叶，从医疗事业的边缘 进入了医疗事业的核心，并成为全球的工业行业 • 医药行业面临的挑战是科学家、工业界、政府相 关部门、医生、病人在新药从实验室走向实际使 用的过程中复杂的相互作用和影响• 一、国外药品注册管理的发展 • （一）药品注册管理制度的出现 • 背景：（3）公众的道德标准和制药企业作为企业 要最大化盈利之间的矛盾 • FDA等药品监管部门的谨慎态度和病人对于不良反 应的自觉认识提高 • 政府批准部门处于两难的境地，制药工业获得了 现今显著的地位政府一方面支持药品的研究开 发，以提高人类寿命，提高人类的生活质量，预 防疾病；同时，也强化了监管，包括其安全性和 药效政府还要采取措施平息民众对于制药企业 通过新药产品和促销得到高额回报的怨言医疗 体制改革在全球都在展开。
• 一、国外药品注册管理的发展 • （一）药品注册管理制度的出现 • （4）1870-1930阶段 • 早期的药剂师在实验室开始成批生产当时常用的药品，如 吗啡、奎宁、马钱子碱等； • 大部分药品销售不需要处方，一半的药品是由药剂师配制 的，有时医生自己也为病人配药，制药企业也提供医生常 用的一些处方药物，处方由医生提供当时在欧美医生的 力量很强，药厂仅生产一些通用的药品，如治疗疼痛、感 染、心脏病等的药物 • 染料企业和化工厂开始建立实验室研究和开发新的药物 如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（ 扑热息痛） • 处方可以申请专利，处方没有办法保护因为在法规中要 求说明书和标签中要有处方组份说明根据法规，药品管 理部门有权要求产品退出市场和广告限制世界上重大的药害事件 时间国家或 地区药品名 称用途引起的疾病及后果1922～ 1934欧洲、 美国氨基比 林退热粒细胞缺乏症美国死亡 1,981人；欧洲死亡200余 人 1935～ 1937美国2，4- 二硝基 酚减肥白内障，骨髓抑制死亡 177人1937～ 1938美国磺胺酏 剂消炎尿毒症，肾功能衰竭，中 毒358人；死亡107人1937年美国“磺胺酏剂事件”始末1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯为使小儿服 用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的 口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，在美国田纳 西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染 性疾病。
当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市 场的到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现 患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107 人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之 一当时无明确的法律依据进行处理，只有依据“掺假和贴假标 签”对药厂处以罚款麦森吉尔公司很容易的就摆脱了法律 责任由于没有相应的法律，美国食品药品监督管理局只能 以滥用标签为由对该产品进行查处——即所谓的“酏剂应该 被定义为可溶于酒精的药物，而非乙二醇结果麦森吉尔公 司只支付了一万六千美元的罚款了事一、国外药品注册管理的发展• （一）药品注册管理制度的出现 • 2、1938年美国修订《食品、药品和化妆品》 • 背景：1937年磺胺酏剂事件 • 1938年美国国会修订《食品、药品和化妆品法》 –增加了化妆品管理规定； –要求药物必须经过充分安全性试验，规定上市 药品必须向FDA提供新药安全性证明； –明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、 附说明书 –未对药品注册提出要求世界上重大的药害事件 时间国家或 地区药品 名称用途引起的疾病及后果1900～ 1940欧洲、 美国蛋白 银尿道杀 菌银质沉淀，死亡100 人以上 1939～ 1948英威尔 士甘汞泻剂、 驱虫肢端疼痛病，儿童死 亡585人 1939～ 1950美国黄体 酮先兆流 产女婴外生殖器男性化 600余人1953～欧洲、 美国非那 西丁止痛退 热肾损害，肾功能衰竭 2,000余人一、国外药品注册管理的发展• （一）药品注册管理制度的出现 • 3、美国1951年Durham-Humphrey修正案 • 背景：1937年磺胺酏剂事件，但未引起其他国家 注意，“药害”事件仍层出不穷。
• 《食品药品化妆品法》修正案通过标示要求的不 同，界定了处方药与非处方药：按照注册处方者 的医嘱销售的，或者是在处方者的监督下给药的 ，可以免除标示，但必须在标签上注明：联邦法 律禁止没有处方配方发药12时间国家或 地区药品 名称用途引起的疾病及后果1950～ 1954法国二碘 二乙 基锡疮肿， 葡萄球 菌感染神经毒，视力失明，中 毒性脑炎，中毒270人1959～ 1962美国三苯 乙醇降低胆 固醇白内障，乳房增大，阳 痿、脱发1,000余人1950～ 1962欧洲反应 停安眠， 妊娠呕 吐畸胎，多发性神经炎 12,000人世界上重大的药害事件 •震惊世界的“药害”—反应停事件 •安眠药反应停于1956年上市动物试验口服给药 时测不到致死量，人服用过量也不昏迷，被认为 是安全安眠药，可不经医生处方直接在药店销售 它与镇痛、镇咳、退热药等配制成复方，以各 种商品出现在市场上 •1961年在西德发现一种罕见的畸形婴儿，称为“ 海豹胎”，是由于孕妇服用反应停所致据统计 ，反应停造成1万名畸形儿，其中有5千名成活， 1600名需安装人工肢体一、国外药品注册管理的发展（二）各国药品注册法制化管理的发展和完善 • 1、1962年美国再次修订《食品药品化妆品法》 Kefauver- Harris修订案 • 背景：1961年反应停事件 • 英国有600名婴儿出生，400名存活。
两国在当年便 禁用此药 • 日本于1962年9月才禁止使用，于1962年至1963年 又多出生549名畸胎儿－－最惨的国家 • 修订案：（1）任何一种新药上市前，必须向FDA提 交充分的有效性证明，除安全性证明2）新药 注册15时间国家或 地区药品名称用途引起的疾病及后果1960～ 1966澳大利 亚、英 国异丙基肾 上腺素气 雾剂哮喘心律紊乱，心动过速 ，死亡3,500人1965～ 1972日本氯碘奎肠道 感染SMON症7,865人，死亡 近1/201966～ 1972美国己烯雌酚先兆 流产少女阴道腺癌300余例1970～ 1979英国心得宁心律 失常耳-皮肤-黏膜综合症世界上重大的药害事件 一、国外药品注册管理的发展（二）各国药品注册法制化管理的发展和完善 • 2、上世纪70年代以来各国制定药品注册法律、法 规（内容基本相同，指标上有差异） • 定义新药，明确药品注册范围 • 明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门专门机 构负责审批注册 • 规定申请和审批程序以及上市后监测 • 规定申请者必须提交的研究资料 • 制定各项试验研究指南 • 实行GLP和GCP • 规定已在国外上市而未曾在本国上市的进口药品， 按新药对待一、国外药品注册管理的发展（二）各国药品注册法制化管理的发展和完善3、开始注重药品的安全性和有效性。
1)进一步强调药品的疗效和安全性：新药上市前 ，生产商须提交充分的有效性和安全性证据生 产商必须注册，并检查生产场地2)药品生产必须符合GMP，否则即被认为是掺假 药品FDA负责处方药广告的管理，联邦贸易委员 会继续负责非处方药广告的管理3)规定了新药审批和研究中新药审批的程序一、国外药品注册管理的发展（二）各国药品注册法制化管理的发展和完善3、开始注重药品的安全性和有效性(4)美国未受到反应停的危害 –美国自1938年修改法律，强调上市新药安全性 要求，对一些药厂多次申请生产该药，均未批 准 –①该药作用，人与动物有差异； –②该药能引起末梢神经炎的副作用； –③妊娠期安全性资料缺乏等理由不予受理一、国外药品注册管理的发展1、《药物非临床研究质量管理规范》“Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies” ，简称GLP为申请药品注册 而进行的非临床研究必须遵守的规定 20 世纪初，青霉素、天花疫苗、维生素等新药的 发现使无数人的生命得到了拯救在新药发展的沉 痛教训中，人们逐步认识到在一个新药上市前，必 须经过科学、严密、规范的药品临床试验，以充分 证明其安全性和有效性，这对保障人民生命健康至 关重要。
三）药品研发质量规范和技术要求的国际化发展一、国外药品注册管理的发展1、《药物非临床研究质量管理规范》 FDA、美國國會、工業界以及社會大眾震驚：許多有關 產品安全性的研究可能是無效的 FDA负责对毒性试验研究实验机构进行认证，新药临床 前毒性试验研究必须在经FDA认可的GLP实验机构进行 GLP成为一种国际相互认可新药的法律规范 目前在全世界各国进行的临床试验，特别是多国多中 心的药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验规范 指导为参照标准，从而使世界的药品临床试验规范化 管理进入了国际标准化时期三）药品研发质量规范和技术要求的国际化发展一、国外药品注册管理的发展2、《药物临床试验质量管理规范》 Good Clinical Practice，简称GCP进行药物临床研究必须遵循的 质量规范 2004年2月7日，人们发现了特蕾西•约翰逊的尸体 位年仅19岁的女大学生，在一家制药公司的实验室 上吊自杀了与其他自杀案不同的是，约翰逊当时 正在参加抗抑郁药物的临床试验——她服用了试验 中的抗抑郁药物（礼来制药）除了约翰逊，另外4 名受试者也出现了自杀倾向 美国GCP规定临床试验应取得伦理委员会的批准并 获得受试验者的知情同意书。
三）药品研发质量规范和技术要求的国际化发展一、国外药品注册管理的发展3、ICH与ICH指导原则 人用药品注册技术规范的国际协调会议（ ICH） 便于药品在不同国家之间的注册与流通，协调不同 国家之间人用药品注册技术规定方面的差异 4、比较美国和中国GLP、GCP 美国GLP要提出申请，在FDA认可的毒性试验研究实 验机构进行，否则不予认可强调药品对人和动物 的安全性和有效性；中国的GLP不需要审批，中国的 现状是大量的仿制药，其次药品的安全性和有效性 是对人而言的三）药品研发质量规范和技术要求的国际化发展• 4、比较美国和中国GLP、GCP • 我国SFDA于199。