本文格式为Word版，下载可任意编辑FDA生物制剂指导原则翻译版 公共健康服务法案还要求申请351（k）应包括基于从动物研究中获得的资料能顾表明生物好像性的信息，除非FDA确定这些动物研究在申请351（k）时是没有必要的 1. 动物毒性研究 就科学的角度而言，基于试验药品广泛的布局特点和功能特点，当其安好性不确定，且在开展临床试验前需要表明其安好性时，动物毒性数据就是分外有用的假设没有哪种动物能够供给蛋白质品的药理学相关数据（例如，蛋白制品的生物学活性不能在任何动物身上模拟出人类的回响），那么动物毒性研究通常就变得没有用然而，从药理学无回响的物种（包括啮齿动物）身上获得的动物数据可能支持那些从未在人体上做过试验的药物开展临床试验，譬如可比性PK和全身耐受性研究有关阐述物种相关性的细致议论，请参阅ICH S6指导原那么的附录ICH S6（R1）—生物技术制药的临床前安好评价中的标准 动物毒性研究的范围和程度取决于参比药品、试验药品以及两者之间好像性或差异性程度的有效信息假设动物毒性研究不是必要的，那么另外的体外检测对比（适合的话使用人细胞或组织）可能就是必要的正如第IX片面所进一步描述的，FDA激励申办者在开发早期与该机构就生物好像开发筹划举行议论，包括确定不实施动物毒性研究或确定此类研究范围和程度适合的科学依据。
当实施动物研究时，举行试验药品和参比药品可比性毒性研究是很有用的（例如可比性桥接毒性研究）在举行该研究时，剂量、疗程、持续时间和试验动物的选择理应供给两个产品间有意义的毒性对比当对试验药品和参比药品对比的结果举行解释时，能够充分了解这些动物研究的局限性是很重要的申办者可能能为只举行试验药品的毒理学研究而不举行对比性毒理学研究供给科学的依据有关动物毒理学研究设计的细致议论，参见ICH S6/ S6（R1） 一般处境下,假设试验药品和参比药品通过广泛的布局和功能研究及动物毒性研究已被证明具有高度的好像性，那么非临床安好性药理学、生殖生育毒性和致癌性研究就不是必要的假设基于参比药品的临床使用存在一些安好问题，那么试验药品额外的全体或者片面动物研究就是必要的 2. 动物PK和PD测量的 在某些处境下，使用PK和PD测量方法对比试验药品和参比药品的单剂量动物研究可能是支持生物好像性的总体证据概括来讲，基于试验药品和参比药品的PK和PD方面，申办者使用动物研究结果来支持两者的好像性程度在适当处境下，PK和PD测量也可以纳入到一个单一的动物毒性研究中动物PK和PD评估并不能否决人PK和PD研究的需要。
3. 动物免疫原性研究 动物的免疫原性评估一般并不能预料人体对于蛋白产品的潜在免疫回响然而，当试验药品和参比药品生产工艺上的差异（如杂质或赋形剂）可能导致免疫原性的差异，那么动物身上抗蛋白抗体回响的测量可能供给受试者安好性相关的有用信息另外，例如， 小鼠近交系上免疫回响方面的显著性差异可能说明试验药品和参比药品在某一或多个产品属性上是有差异的，而这种差异不能通过其他分析方法获得假设可用的话，这种信息在临床免疫原性评估的设计中是分外有价值的 D.临床研究—一般留神事项 生物制品的申办者务必在其提交给FDA的资料中说明“生物制品和参比产品在安好性、纯度和成果方面没有临床意义上的差异”一般处境下，如公共卫生服务法案所表明的， 申请351（K）的临床工程务必包括一个或多个临床研究（包括免疫原性和PK/PD的评估）该临床研究能在参比产品所授权的适合的使用条件下充分证明生物制品的安好性、纯度和成果这也是生物制品获得审批上市所需要的 对生物制品和参比药品的布局和功能特征以及可能的动物测验研究终止后，临床试验的范围和规模将取决于这两种产品的生物好像性中的不确定程度。
对于参比产品安好风险的频数和严重程度以及其他安好性和有效性的考量可能也会影响临床方案的设计裁减这类临床试验的数目或者缩小临床试验的范围（例如人PK、PD、临床免疫原性或临床安好性和有效性）应当由申办者证明其科学合理性 1. 人体药理学数据 生物制品和参照药品之间的PK和PD比较性研究是支持两者具有生物好像性的根本要素通常，PK和PD研究（其中有一个相关的PD测量）是构建生物好像性的研究，除非申办者能够科学的证明其中一个元素不是必要的蛋白质产品的PK和PD方面不能充分的从功能测定法和/或动物研究中单独预料得到因此，可比性人PK研究和可比性人PD研究都是需要的（假设临床相关的PD测量是可行的），除非申办者能够供给某一研究非必要的科学依据此外，人PK研究，证明生物制品与参比药品具有好像暴露（如随时间变化的血药浓度），可以供给生物好像性的数据支持例如，当暴露与临床的安好性和有效性相关，那么人PK研究就显得尤为重要人PD研究能够阐述对临床上相关 的PD测量或与有效性或特定安好性相关测量（除单独评估的免疫原性之外）产生好像的影响，也能供给确定生物好像性的大力支持 申办者应在考虑受试群体和参数的相关性、参比药品获得审批上市的受试群体和参数以及参比药品PK、PD个体间和个体内的变异性这些最新信息的前提下，供给选择人PK、PD研究受试群体（如患者还是健康人群）的科学依据。
例如，在可能的范围内，FDA建议申办者选择（1）与临床试验结果（如作用机制的机理途径或与有效性或安好性相关的疾病进展处境）相关的PD测量；（2）在保证确定精确度的前提下，给药后足够长的时间后可以举行评估的PD测量；（3）对检测试验药品与参比药品之间的临床差异具有灵敏度的PD测量申办者应在申请阐述生物好像性的研究中预先定义PD和PK参数的标准并且供给科学的解释建立好像的人PK和PD有助于阐述生物好像性，并可以为随后的临床试验所选择的针对性的方法供给科学依据试验药品和参比药品对与临床上安好性和有效性相关的PD测量具有好像的影响，这一证明将为临床上安好性和有效性研究所选择的针对性的方法供给进一步的支持在某种处境下，人PK和PD数据可以供给足够的临床数据来支持生物好像性的阐述 在VII.D.3片面（临床安好性和有效性数据）列出了一些因素，这些因素可以影响支持临床工程中选择性针对性方法的PK和PD研究的才能，也将有助于生物好像性的阐述这些 因素还包括人PK和PD研究是否已经使用（1）临床上相关的PK和PD参数（可以评价不同活动区域的多个PD测量更有价值）；（2）最能灵敏的检测出PK和PD不同的受试群体，剂量和给药途径；（3）敏感的相关测定方法。
2. 临床免疫原性评估 临床免疫原性评估的目的是为了评估试验药品与参比药品在人体免疫应答方面的发病率和严重程度中的潜在差异免疫回响可能会通过变更PK，诱发过敏性回响或者促进中和试验药品及对应内源性蛋白的中和抗体的进展来影响试验药品的安好性和有效性因此，试验药品和参比药品在免疫回响方面没有临床意义上的区别，这一建立是阐述生物好像性的一个关键因素试验药品的布局、功能和动物上的试验数据在预料人体上的免疫原性上通常是不充分的因此，至少要开展一个关于试验药品和参比药品在免疫原性方面对比的临床试验 临床免疫原性工程的范围和时间(上市前检测VS上市前和上市后检测)将取决于一系列因素，包括试验药品和参比药品之间好像性分析的程度，参比药品免疫回响的发生率和临床上的结果例如，假设临床结果是严重的（例如当参比药品是能够治疗具有关键生物功能的内源性蛋白的对应物或者是能够引起过敏回响），那就可能需要更广泛的免疫原性评估假设参比药品的免疫回响是很罕见的，那么以下两个临床研究就足够来评估免疫原性了1）上市前研究来检测两个产品在免疫回响上的主要识别（2）上市后研究来检测两者在免疫原性的轻微区别。
免疫原性研究的整体设计将考虑免疫回响结果的严重程度和免疫回响的发生率两方面FDA建议使用对照平行设计（即头对头研究）来评估两者在免疫原性风险中潜在差异，并为以后适合的药品标签做支持正如在VII.D.4片面所议论的，通常最重要的是阐述试验药品的免疫原性未增加，因此，单侧试验设计已经足够来对比试验药品和参比药品的临床免疫原性在研究开头前，理应与FDA就可采纳的免疫回响发生率的差异和其他免疫回响参数的差异举行议论在未查看到临床后遗症时，可能对试验药品和参比药品免疫回响的差异很关注，可能有必要做进一步评估来确定试验药品和参比药品之间是有临床意义的差异的 选择用于对比免疫原性的受试群体理应有充分的证据并且获得机构（FDA）的同意假设申办者寻求将一个适应症上免疫原性的察觉推断到另一个适应症上，那么应考虑使用检测免疫回响差异最敏感的研究群体和治疗方案大多数处境下，这种群体和方案是参比药品最可能发生不良后果的免疫回响的受试者和方案（例如，自身免疫疾病患者比恶性肿瘤患者更轻易发生免疫回响） 在选择临床免疫原性终点或者与免疫回响（因治疗性蛋白产品所引起的，如抗体形成和细胞因子水平）相关的PD测量时，应考虑使用参比药品时所展现的免疫原性问题。
申办者应前瞻性的为潜在免疫回响的每种类型定义临床免疫原性标准（如显著临床事情的定义），假设可行的话，使用已建立的标准，并在研究开头前从FDA获得使用这些标准的同意 随访期应依据以下几个方面确定：（1）免疫回响产生的时间过程（如中和抗体的产生，细胞介导的免疫回响）和预期的临床后遗症（由参比药品的阅历得到）；（2）免疫回响 消散的时间过程和随着治疗中断的临床后遗症；（3）服用药品的时间长度例如，长期服药的最短随访期理应为一年，除非申办者能够证明更短的随访期是合理的 从科学的角度来看，以下内容将在临床免疫原性研究中举行评估： ? 结合抗体：效价，特异性，相关的同型分布，产生、持续存在和消散的时间过程， 伴随的临床后遗症 ? 中和抗体：以上所述都包括，还包括对全体相关功能的中和才能（如，吸收和催化 活性，中和更换酶疗法） 申办者应进展能灵敏检测免疫回响的测定，即使是在流通药品（试验药品和参比药品）存在的处境下理应尽可能的在一致的测定方法下使用同一患者的血清举行试验药品和参比药品的评估FDA建议在开发早期就理应对试验药品和参比药品的免疫原性测定举行开发和验证。
申办者理应在启动任何临床免疫原性研究前咨就试验测定的充分性接洽FDA 3. 临床安好性和有效性数据 作为一个科学的问题，假设两个药品基于布局、功能特点、动物测验、人PK和PD数据和临床免疫原性评估，在生物好像性方面还有某些不确定性，那么就有必要供给可比性的安好的、有效的数据来支持生物好像性的阐述假设申办者认为关于临床安好性和有效性的片面或全部对比式没有必要的，那么他可能会供给科学的依据下面列举了一些可能会影响所需要的可比性临床安好性和有效性数据类型和程度的因素 1. 参比药品的性质和繁杂性，布局和功能特征的广泛性，可比性布局、功能和非临床 试验的察觉和限制，包括已查看到差异的程度 2. 布局、功能、非临床药理和毒理方面的差异预料临床结果差异的程度，以及了解参 比药品作用机制和疾病病理的程度 3. 人PK或PD预料临床布局的程度（如与临床上有效性相关的PD测定） 4. 参比药品的临床阅历程度和它的治疗类别（包括安好性和风险/收益方面，如是否存 在较低的偏离目标不良事情的潜力），以及安好性和有效性适合的重点和生物标志物（如可行的已建立的敏感的临床终点） 5. 试验药品的临床阅历程度 申办者应为如何整合这些因素供给科学的依据，以确定是否需要临床试验，举行何种临床试验以及供给必要临床试验。