药理学,第四十六章 抗寄生虫药,目录,第一节 抗疟药 第二节 抗阿米巴病药及抗滴虫病药 第三节 抗血吸虫病药和抗丝虫病药 第四节 抗肠蠕虫药,第一节 抗疟药,疟疾是由疟原虫所引起的雌性按蚊叮咬传播的寄生虫性传染病临床以间歇性寒战、高热，继之大汗后缓解为特点抗疟药（antimalarial drugs）是防治疟疾的重要手段一、疟原虫的生活史及疟疾的发病机制,1．人体内的发育 分为肝细胞内发育和红细胞内发育两个阶段1）红细胞外期；（2）红细胞内期一、疟原虫的生活史及疟疾的发病机制,2．按蚊体内的发育 按蚊在刺吸疟原虫感染者血液时，红细胞内发育的各期疟原虫随血液入蚊胃，仅雌、雄配子体能继续发育，两者结合成合子，进一步发育产生子孢子，移行至唾液腺内，成为感染人的直接传染源1．主要用于控制症状的药物 代表药为氯喹、奎宁、甲氟喹、青蒿素等， 均能杀灭红细胞内期裂殖体，发挥控制症状 发作和症状抑制性预防作用 2．主要用于控制远期复发和传播的药物 代表药为伯氨喹，能杀灭肝脏中休眠子，控 制疟疾的远期复发；并能杀灭各种疟原虫的 配子体，控制疟疾传播。
二、抗疟药的分类,3．主要用于病因预防的药物 代表药为乙胺嘧啶，能杀灭红细胞外期的子 孢子，发挥病因性预防作用二、抗疟药的分类,三、常见的抗疟药,氯喹氯喹（chloroquine，C18H26ClN3）是人工合成的4-氨基喹啉类衍生物药理作用和临床应用】（1）抗疟作用；（2）免疫抑制作用；（3）抗肠道外阿米巴病作用三、常见的抗疟药,氯喹氯喹（chloroquine，C18H26ClN3）是人工合成的4-氨基喹啉类衍生物耐药性】 耐药的发生是由于人多药耐药运载体P－糖蛋白的表达增加，使得药物从疟原虫小囊泡中的排出增多体内过程】 口服吸收快而完全，血药浓度达峰时间为1～2h，抗酸药可干扰其吸收主要在肝脏代谢，其主要代谢产物是去乙基氯喹，此物仍有抗疟作用70%原形药物及30%代谢产物从尿中排出，酸化尿液可促进其排泄，也可由乳汁中排出氯喹在体内消除缓慢，主要相的t1/2为50h，后遗效应持续数周或数月氯喹,【不良反应与注意事项】 氯喹用于化学预防时，不良反应罕见当稍大剂量用于治疗疟疾急性发作时，不良反应偶尔发生，包括恶心、呕吐、头晕、目眩以及荨麻疹的症状等，停药后多可自行消失。
大剂量应用时可导致视网膜病，应定期进行眼科检查大剂量或快速静脉给药时，可致低血压，给药剂量过大可发生致死性心律失常目前认为孕妇使用氯喹是安全的氯喹,奎宁（quinine， C20H24N2O2） 为奎尼丁的左旋体，是从金鸡纳树皮中提取的一种生物碱药理作用和临床应用】 本药对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体均有杀灭作用，能有效控制临床症状；奎宁成为治疗恶性疟的主要化学药物奎宁有减弱心肌收缩力、兴奋子宫平滑肌、轻度的阻断神经肌肉接头和微弱的解热镇痛作用奎宁,奎宁,【耐药性】 和氯喹相似，其耐药机制是人多药耐药运载体P-糖蛋白的表达增加，使得药物从疟原虫中的排出增多奎宁,【体内过程】口服后吸收迅速而完全蛋白结合率约70%奎 宁于肝中被氧化分解，迅速失效，其代谢物及少量原形药经肾排出，服药后15分钟即出现于尿中，24小时后几乎全部排出，故奎宁无蓄积性不良反应与注意事项】奎宁口服味苦，刺激胃黏膜，引起恶心呕吐，顺应性差血浆浓度超过30~60μmol／L时可引起金鸡纳反应（cinchonism），表现为恶心、头痛、耳鸣、视力减退等，停药一般能恢复其他罕见的不良反应有：低血糖、血恶液质（尤其血小板减少）和超敏反应。
奎宁,甲氟喹（mefloquine，C17H16F6N2O.HCl）是由奎宁经结构改造而获得的4-喹啉-甲醇衍生物药理作用和临床应用】 主要用于耐氯喹或对多种药物耐药的恶性疟，常与乙胺嘧啶合用可增强疗效、延缓耐药性的发生该药的半衰期较长（约30天），用于症状的抑制性预防，每两周用药一次甲氟喹,【体内过程】 口服吸收良好，达峰时间有个体差异，一般为36h，血浆蛋白结合率达99%，可广泛分布于各部位，红细胞内浓度高t1/2约20d，肝代谢，有肝肠循环，主要由粪便排泄，少量原形药物由尿排泄，少量还可由乳汁排泄甲氟喹,【不良反应与注意事项】 甲氟喹用于控制急性发作时，半数患者发生胃肠道反应可出现一过性中枢神经精神系统毒性，如眩晕、烦躁不安和失眠等，很少引起严重的神经精神系统的反应孕妇、2岁以下幼儿和神经精神病史者禁用甲氟喹,咯萘啶（malaridine，C29H32ClN5O2）为我国研制的一种抗疟药，为苯并萘啶的衍生物药理作用和临床应用】 对红细胞内期疟原虫有杀灭作用，对耐氯喹的恶性疟也有效可用于治疗各种类型的疟疾，包括脑型疟咯萘啶,【体内过程】 口服和肌注达峰时间分别为1.4小时和0.75小时；口服生物利用度约为40％。
t1/2为2～3日药物在肝中浓度最高，尿中排泄1％～2％ 【药理作用和临床应用】 主要用于治疗对耐氯喹或多药耐药的恶性疟因可透过血脑屏障，对脑性疟的抢救有较好效果 亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮,咯萘啶,青蒿素（artemisinin，C15H22O5）是从黄花蒿及其变种大头黄花蒿中提取的一种倍半萜内酯类过氧化物是我国科技工作者根据“青蒿截疟”的记载而发掘出的新型抗疟药青蒿素,青蒿素（artemisinin，C15H22O5）【体内过程】 口服由肠道迅速吸收，0.5～1小时后血药浓度达高峰，在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多该药为脂溶性物质，可透过血脑屏障进入脑组织在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84%，72小时仅少量残留青蒿素,【不良反应与注意事项】 治疗剂量时不良反应轻微而少见，表现为食欲减退、恶心、头痛、头晕、皮疹和精神兴奋等严重心、肝、肾病患者慎用青蒿素,【耐药性】 目前已发现疟原虫对仅含青蒿素的抗疟药物产生耐药，而复方青蒿素制剂对治愈疟疾的有效率约为95%，并且疟原虫产生耐药的可能性极小。
青蒿素,【不良反应与注意事项】 不良反应罕见，已报道的有：一过性心脏传导阻滞、血白细胞减少和短暂的发热青蒿素治疗疟疾有一定的复发率，可与伯氨喹合用青蒿素与其他抗疟药之间存在相互作用，与奎宁合用抗疟作用相加，与甲氟喹合用为协同作用，与氯喹或乙胺嘧啶则表现为拮抗作用青蒿素,蒿甲醚（artemether，C16H26O5）是青蒿素的脂溶性衍生物，而青蒿琥酯（artesunate，C19H28O8）是青蒿素的水溶性衍生物前者溶解度大，可制成油针剂注射给药后者可经口、静脉、肌肉、直肠等多种途径给药两药抗疟作用机制同青蒿素，抗疟效果强于青蒿素，可用于治疗对耐氯喹的恶性疟以及危急病例的抢救蒿甲醚和青蒿琥酯,双氢青蒿素（dihydroartemisinin，C15H24O5）为上述三种青蒿素及其衍生物的有效代谢产物主要用于控制复发和传播的药物双氢青蒿素,伯氨喹（primaquine，C15H21N3OH3）是人工合成的8-氨基喹啉类衍生物 【药理作用和临床应用】 伯氨喹对间日疟和卵形疟肝脏中的休眠子有较强的杀灭作用，是防治疟疾远期复发的主要药物伯氨喹抗疟原虫作用的机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物6-羟衍生物促进氧自由基生成或阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。
伯氨喹,【体内过程】伯氨喹口服吸收快，2 h内血药浓度达高峰，分布广泛，以肝中浓度较高药物在体内代谢完全，代谢产物由尿中排出，t1/2为3～6 h有效血药浓度维持时间短，需每天给药伯氨喹,【不良反应与注意事项】 治疗剂量的伯氨喹不良反应较少，可引起剂量依赖性的胃肠道反应，停药后可恢复大剂量（60～240mg／d）时，可致高铁血红蛋白血症伴有发绀红细胞内缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）的个体可发生急性溶血服用伯氨喹前，应仔细询问有关病史并检测G-6-PD脱氢酶的活性伯氨喹,乙胺嘧啶（pyrimethamine，C12H13ClN4）【药理作用和临床应用】 乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制药，阻止二氢 叶酸转变为四氢叶酸，阻碍核酸的合成乙胺嘧啶一般不单独使用，常与磺胺类或砜类药物 合用，在叶酸代谢的两个环节上起双重阻抑作用乙胺嘧啶,【体内过程】 乙胺嘧啶口服吸收慢而完全，4～6h血药浓度达峰值，主要分布于肾、肺、肝、脾等消除缓慢，t1/2为80～95h，服药一次有效血药浓度可维持约两周代谢物从尿排泄，原药可经乳汁分泌乙胺嘧啶能通过胎盘乙胺嘧啶,【不良反应与注意事项】 治疗剂量毒性小。
长期大剂量服用可能干扰人体叶酸代谢，引起巨细胞性贫血、粒细胞减少，及时停药或用甲酰四氢叶酸治疗可恢复乙胺嘧啶过量引起急性中毒，表现为恶心、呕吐、发热、发绀、惊厥，甚至死亡严重肝肾功能损伤患者应慎用，孕妇禁用乙胺嘧啶,磺胺类和砜类与PABA竞争二氢蝶酸合酶，从而抑制疟原虫二氢蝶酸的合成主要用于耐氯喹的恶性疟，单用时疗效差，仅抑制红细胞内期疟原虫，对红细胞外期无效与乙胺嘧啶或TMP等二氢叶酸还原酶抑制剂合用，可增强疗效常用药为磺胺多辛和氨苯砜磺胺类和砜类,（1）抗疟药的选择：①控制症状：对氯喹敏感疟原虫选用氯喹；②脑型疟：选用磷酸氯喹、二盐酸奎宁、青蒿素类注射给药以提高脑内药物浓度；③耐氯喹的恶性疟：选用奎宁、甲氟喹、青蒿素类；④休止期：乙胺嘧啶和伯氨喹合用；⑤预防用药：乙胺嘧啶预防发作和阻止传播，氯喹能预防性抑制症状发作四、抗疟药的合理应用,四、抗疟药的合理应用,（2）联合用药：现有抗疟药尚无一种对疟原虫生活史的各个环节都有杀灭作用，因此宜联合用药氯喹与伯氨喹合用于发作期的治疗，既控制症状，又防止复发和传播乙胺嘧啶与伯氨喹合用于休止期病人，可防止复发四、抗疟药的合理应用,（2）联合用药：不同作用机制的药物联合应用，可增强疗效，减少耐药性发生，如乙胺嘧啶与磺胺可协同阻止叶酸合成，对耐氯喹的恶性疟使用青蒿素与甲氟喹或咯萘啶联合治疗。
有些抗疟药则表现为拮抗作用，如青蒿素和氯喹或乙胺嘧啶合用会影响药效第二节 抗阿米巴病药及抗滴虫病药,一、抗阿米巴病药阿米巴病是由食入溶组织内阿米巴的包囊所引起的感染阿米巴包囊在消化道发育成滋养体，通过其膜上的凝集素附着结肠上皮细胞滋养体可溶解宿主细胞，侵袭黏膜下层组织，引起肠阿米巴病，表现为痢疾样症状或慢性肠道感染；也可随血流侵入肝脏或其他部位，引起肠道外阿米巴病，表现为各脏器的脓肿，以阿米巴肝脓肿最常见甲硝唑（metronidazole，C6H9N3O3灭滴灵）为人工合成的5-硝基咪唑类化合物药理作用和临床应用】1． 抗阿米巴作用2． 抗滴虫作用3． 抗厌氧菌作用4． 抗贾第鞭毛虫作用甲硝唑,【体内过程】 口服吸收迅速，血药浓度达峰时间为1～3h，生物利用度约95%以上，血浆蛋白结合率为20%，t1/2为8～10h主要在肝脏代谢，代谢产物与原形药主要经肾脏排泄，亦可经乳汁排泄甲硝唑,【不良反应与注意事项】 治疗量的甲硝唑不良反应很少，口服有苦味、金属味感服药期间和停药后不久，应严格禁止饮酒孕妇禁用甲硝唑,依米丁（emetine，C29H40N2O4吐根碱）为茜草科吐根属植物提取的异喹啉生物碱，去氢依米丁（dehydroemetine）为其衍生物，结构与依米丁相似，第2、3位缺氢原子，药理作用相似，毒性略低。
依米丁和去氢依米丁,【药理作用和临床应用】 两种药物对溶组织内阿米巴滋养体均有直接杀灭作用，治疗急性阿米巴痢疾与阿米巴肝脓肿，能迅速控制临床症状其作用机制为抑制肽酰基tRNA的移位，抑制肽链的延伸，阻碍蛋白质合成，从而干扰滋养体的分裂与繁殖依米丁和去氢依米丁,。