acei抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践

ACEI抗动脉粥样硬化作用 -从基础理论到临床实践,,中国医学科学院 阜外心血管病医院李 建 军,,Unstable angina MI Stable angina Ischemic stroke/TIA Critical leg ischemia Intermitent claudication CV death,ACS,,Atherosclerosis,,,,,动脉粥样硬化基本过程,,,,Remodeling,,,Progress,,Regression,Clinincal Settings,46%的男性、 53%的女性的死亡原因 在60%死亡中是主要或伴随原因 冠心病死亡人数是第2-8位死因的总和 生命诞生即预示死于冠心病可能性为 47% 消灭主要心血管疾病，人均寿命延长7年,AHA. 2002 Heart and Stroke Statistical Update.,冠心病：美国第一杀手,心血管疾病死亡：2000 WHO,17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位80％分布在低中等收入国家 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加50 ％，达25,00万/年，19,00万发生在发展中国家,2000-2020 死因排序 心肌梗死 第5位 第1位 脑卒中 第6位 第4位 心血管疾病死亡率 北美、欧洲、澳大利亚/新西兰 东欧、俄罗斯、中国、印度,心血管疾病死亡排序,,,,,,,,,,,冠脉粥样硬化在青少年时已开始,IVUS 测量内膜厚度:阈值 0.5 mm,年 龄,冠状动脉粥样硬化发病率 (%),,,,,,,,,,100,60,40,20,0,13-19,20-29,40-49,30-39, 50,17%,37%,60%,71%,85%,80,动脉粥样硬化发病学说,传统学说 脂质学说 免疫学说 损伤学说 单克隆学说,新 学 说 内皮功能紊乱学说 氧化应激成因学说 感染/炎症成因学说,,血管紧张素 II,,,,,血管增生 内皮功能障碍 血管收缩 粥样硬化 左室肥厚 心肌纤维化 细胞凋亡 重塑 醛固酮释放 肾小球硬化,血管紧张素II: AS 的致病因子,,,NO 合酶受损,Ang II致动脉粥样硬化的机制,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,,,,,,IL-6 MCP-1 PDGF,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,,,,,,,脂质氧化,血栓形成,炎症,增殖纤维化,黏附,,Ang II,,,ACE的分布:,,肾素-血管紧张素系统,from Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993),R A S,循环中 (血浆),局部 (组织),,10 %,,90 %,急性和短期影响 心血管/ 肾脏 动态平衡,长期影响 局部 “器官适应“ 非肾脏依赖性活化,,,,,生成血管紧张素 II 的系统/器官:,,局部 肾素-血管紧张素系统,,组织/器官,心脏 脑 肾 血管 动脉粥样硬化斑块 睾丸 子宫 肾上腺,,细胞系统 (如),肌细胞 神经元 系膜,肾小管 内皮 巨噬细胞 平滑肌 球状带细胞,rom Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993),,,,NO 合酶受损,Ang II致动脉粥样硬化的机制,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,,,,,,IL-6 MCP-1 PDGF,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,,,,,,,血管紧张素II,脂质氧化,血栓形成,炎症,增殖纤维化,黏附,内皮功能紊乱,,,,IL-6 MCP-1 PDGF,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,,,,,,NO 合酶受损,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,,,,,,,脂质氧化,血栓形成,增殖纤维化,内皮功能紊乱,黏附,血管紧张素II,Ang II致动脉粥样硬化的机制,,炎症,炎症与动脉粥样硬化的发生,促炎与抗炎失平衡,,,,,促 炎,抗 炎,Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:252-256.,动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102.,炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征 炎症程度与心血管事件的发生有关 炎症与血管介入治疗后的效果及并发症有关,,Ang II启动血管的炎症反应,炎症因子水平高的人群高血压患病率增加 高血压靶器官损害与炎症因子水平有关 抗炎治疗可降低血压并减少高血压并发症,Is hypertension an inflammatory disease?,Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:236-240,Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis. Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:925-929.,Hypertension Atherosclerosis ????,,,Question,,,,,血管紧张素II,氧化应激细胞因子粘附分子生长因子,粒细胞 – 组织蛋白酶 G肥大细胞 – 胃促胰酶单核细胞 - ACE,炎 症,Ang II 导致血管炎症恶性循环,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1053.,炎症,,,IL-6 MCP-1 PDGF,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,,,,,,NO 合酶受损,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,,,,,,,脂质氧化,血栓形成,增殖纤维化,内皮功能紊乱,细胞黏附,血管紧张素II,Ang II致动脉粥样硬化的机制,,炎症,,,IL-6 MCP-1 PDGF,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,,,,,,NO 合酶受损,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,,,,,,,脂质氧化,血栓形成,增殖纤维化,内皮功能紊乱,黏附,血管紧张素II,Ang II致动脉粥样硬化的机制,,炎症,,,IL-6 MCP-1 PDGF,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,,,,,,NO 合酶受损,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,,,,,,,脂质氧化,血栓形成,增殖纤维化,内皮功能紊乱,黏附,血管紧张素II,Ang II致动脉粥样硬化的机制,,Ang Ⅱ,血管活性氧生成,血 管 炎 症,内皮功能障碍 （NO利用）,致炎症基因表达 （VCAM-1,MCP-1）,LDL氧化,心血管事件,动脉粥样硬化发生与发展,,,,,,,,,,,,Ang II, 炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链,,,,,,,,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,,Ang-(1-7),,AT(1-7)受体,血管舒张 抗增殖 凋亡,AT1受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,,,,Ang II,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管完整性PAI-1,,,,,,,,,,？,,,血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF,无活性肽,,,,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,,,BK B2受体,,,,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,ACEI,,抑 制,抑 制,ACEI同时干预RAS和KKS系统发挥保护作用,Ang-(1-7) 和缓激肽协同拮抗 AngⅡ作用,,,,,,缓激肽,Ang-(1-7),血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激,Ang II,血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激,升高,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,,ACEI: 增加 eNOS 活性,升高NO,Ferrari R et al. www.europa-trial.org,,,0,1,2,3,4,2.5,3.5,2.4,2.9,3.3,,正常组 n = 45,安慰剂 n = 44,安慰剂 n = 44,ACEI n = 43,ACEI n = 43,,P < 0.01*,P < 0.05†,基线,1 年,人脐静脉内皮细胞 eNOS 活性 (pmol/min/ mg protein),正常组,CAD患者,*与基线相比 †  ACEI vs  安慰剂,,,,,,,ACEI减少氧化应激、降低炎症反应,20 名2型糖尿病患者使用ACEI治疗6个月,Marketou ME et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45 (suppl A):396A.,基线,ACEI,* P < 0.05（与基线相比）,TNF-,IL-6,脂质过氧化,,,,,,3.3,2.0,0,1,2,3,4,,2.9,1.8,,,370,264,0,100,200,300,400,mol/L,pg/ml,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,HOPE: ACEI 降低左室质量、改善左室功能,,,,,,,5.31,2.9,–1.9,–3,0,2,4,6,,,,,,8.21,7.86,–3.53,–4,0,5,10,左室收缩末期容积,左室质量,Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6.,基线时，三组LVEF均为 58%, (mL), (g),P = 0.001,P = 0.03,N = 446， 随访4年,安慰剂,ACEI 2.5 mg,ACEI 10 mg,,,,,,,,,,,PAI-1释放: ACEI与ARB的效应不同,ACEI 10 mg,氯沙坦 100 mg,,,,,,,,,,,,–20,–15,–10,–5,0,5,10,15,1,3,4,6, PAI-1 (ng/mL),Brown NJ et al. Hypertension 2002;40:859-65.,P = 0.043, 药物与时间的交互作用,,,20名胰岛素抵抗、高血压患者治疗6周,,,,,,,,,,,,,周,,,,,,,,,,,T-PA释放: ACEI与ARB的效应不同,Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1373-9.,*P < 0.05 （与基线相比）,,,20,10,15,5,0.2,0,,,,,,,,,0,0.6,2.0,冠脉窦tPA(ng/mL),缓激肽 (g/min),ACEI 4 mg(n = 16),氯沙坦 50 mg(n = 15),对照(n = 14),,,,,,,,,,,,P < 0.05,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,*,25,,动脉粥样硬化动物模型的研究证实：使用ACEI可减少动脉粥样硬化损伤进展1 对人的研究证实： ACEI使人颈动脉斑块减退2,ACEI的抗动脉粥样硬化效应: 临床和试验证据,1Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. 2Lonn E et al. Circulation. 2001:103;919-25.,,,血管紧张素II导致内皮功能紊乱,。