慢性髓性白血病诊疗指南（２０２２ 年版）要点一、概述慢性髓性白血病（ＣＭＬ）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病 ＣＭＬ 全球的年发病率为（１～２）／１０ 万，占成人白血病总数的 １５％～２０％，各个年龄组中均可发生；随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（４０～５０ 岁），欧美国家年长（５５～６５ 岁），男女比例约 １．４１，自然病程为 ３～５ 年，酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）的应用使 ＣＭＬ 的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，ＣＭ 已经成为一种慢性可控制的肿瘤二、诊断标准（一）诊断如果患者出现白细胞（ＷＢＣ）增多或伴脾大，外周血中可见髓系不成熟细胞，应高度怀疑 ＣＭＬ存在 Ｐｈ 染色体和／或 ＢＣＲ－ＡＢＬ 融合基因阳性是诊断 ＣＭＬ 的必要条件二）鉴别诊断疑诊 ＣＭＬ 时，需注意患者有无其他疾病史（如感染、自身免疫性疾病）、特殊服药史、妊娠或应激状况如果 ＷＢＣ增多不能以类白血病反应解释，需要进行细胞遗传学和分子学检查，鉴别是否为 ＣＭＬ 或其他髓系增殖性肿瘤等疾病1. 类白血病反应： 见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等有相应与原发病相关的临床表现。
ＷＢＣ 可达 ５０×１０９／Ｌ 或以上，外周血中可见中、晚幼粒细胞，但少有原始细胞，也无嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多，原发病控制后血象恢复正常Ｐｈ 染色体和 ＢＣＲ－ＡＢＬ 融合基因均为阴性2. 髓系增殖性肿瘤１）真性红细胞增多症： 以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高黏血症，并多有脾大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过５０×１０９／Ｌ，血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值中性粒细胞碱性磷酸酶高，Ｐｈ 染色体或 ＢＣＲ－ＡＢＬ 融合基因为阴性，９５％患者检测到 ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ 突变２）原发性血小板增多症： 血小板增多显著≥４５０×１０９／Ｌ，骨髓中大而成熟的巨核细胞增殖，可以检出 ＪＡＫ２、ＣＡＲＬ 或 ＭＰＬ 突变或其他克隆性异常标志，但 Ｐｈ 染色体和 ＢＣＲ－ＡＢＬ 融合基因均为阴性３）骨髓纤维化： 骨髓中网状纤维和胶原显著增生，骨髓中巨核细胞增殖并伴有异型性，可以检出 ＪＡＫ２、ＣＡＲＬ 或 ＭＰＬ 突变或其他克隆性异常标志，但 Ｐｈ 染色体和 ＢＣＲ－ＡＢＬ 融合基因均为阴性三、疾病分期和危险度分层（一）疾病分期ＣＭＬ 的疾病过程一般分为 ３ 个阶段：慢性期（ＣＰ）、加速期（ＡＰ）和急变期（ＢＰ）。
大部分 ＣＭＬ 患者就诊时处于 ＣＰ，常隐匿起病，约 ２０％～４０％的患者没有症状，在常规检查时发现白细胞计数增多，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾大、贫血或血小板增多有些患者没有经过 ＣＰ 就以 ＢＰ 就诊，大部分 ＣＰ 患者自然病程 ３～５ 年内即可发展为进展期（ＡＰ 和ＢＰ）ＣＭＬ疾病的进展伴随着临床表现的恶化及严重的贫血、血小板减少与脾大所带来的相关症状约 ７０％ ＢＰ 患者转变为急性髓细胞性白血病，２０％～３０％转变为急性淋巴细胞白血病ＣＭＬ 的分期标准见表 １二）ＣＰ 患者的疾病危险度目前，常用的评分系统为 Ｓｏｋａｌ 和 ＥＬＴ（Ｓ ＥＵＴＯＳ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌ）积分，均以临床指标作为与 ＣＭＬ 相关生存期的预测因素，计算公式如表 ２ 所示研究显示，ＥＬＴＳ 积分的年龄权重低于 Ｓｏｋａｌ，对高危组的长期结局预测更准确四、临床表现超过 ８５％的患者发病时处于慢性期，部分患者无任何症状，因查体或偶然发现血常规异常或脾大典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状查体可触及肿大的脾脏，或腹部 Ｂ 超显示脾大如果疾病处于加速期或急变期，病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏进行性肿大等症状。
五、实验室检查（一）血常规ＷＢＣ 增多，可伴有血红蛋白下降或血小板增多外周血白血病分类可见不成熟粒系细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多二）骨髓形态学增生极度活跃，以粒系增生为主，可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑三）细胞遗传学分析以显带法进行染色体核型，可见 Ｐｈ 染色体四）分子学检测外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ）检测，确认存在 ＢＣＲ－ＡＢＬ 融合基因如果 ＢＣＲ－ＡＢＬ 融合基因为阴性，需检测 ＪＡＫ２、ＣＡＲＬ和 ＭＰＬ 突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变六、治疗２０００ 年后，针对 ＣＭＬ 发病机制中关键靶分子 ＢＣＲ－ＡＢＬ 融合蛋白研发上市的首个 ＴＫＩ 药物——甲磺酸伊马替尼，开启了 ＣＭＬ 的靶向治疗时代二代 ＴＫＩ（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代 ＴＫＩ（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的 ＣＭＬ 成为一种可控的慢性疾病一）ＣＰ 患者的一线治疗国际上推荐的 ＣＰ 患者一线 ＴＫＩ 包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。
ＣＭＬ 中国诊断与治疗指南（２０２０ 年版）推荐的药物及其用法包括伊马替尼 ４００ｍｇ／ｄ 或尼洛替尼 ６００ｍｇ／ｄ 或氟马替尼 ６００ｍｇ／ｄ 或达沙替尼 １００ｍｇ／ｄＣＭＬ 的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）一线 ＴＫＩ 的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代 ＴＫＩ 作为一线治疗对于期望停药的年轻患者，选择二代 ＴＫＩ 有望快速获得深层分子学反应（ＤＭＲ），达到停药的门槛对于年老和或存在基础疾病的患者，一代 ＴＫＩ 具有更好的安全性，而二代 ＴＫＩ 相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用二）ＴＫＩ 治疗期间的疗效监测疾病监测已成为 ＴＫＩ 治疗中密不可分的组成，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预，并降低总体治疗费用ＴＫＩ 治疗期间的监测包括血液学、细胞遗传学、分子学和 ＡＢＬ 激酶区突变反应分析。
三）治疗反应ＣＭＬ 患者的治疗反应包括血液学、细胞遗传学和分子学反应，标准见表 ３ＴＫＩ 用于一线治疗时，在重要时间点根据血液学、细胞遗传学和分子学监测的指标，欧洲白血病网（ＥＬＮ）推荐（２０１３ 年版）将患者疗效分为最佳、警告和失败，见表 ４ＥＬＮ 推荐（２０２０ 年版）更强调各个时间点分子学反应的重要性，并且 ＴＫＩ 一线和二线治疗反应评估标准统一共用一个相同的观点是，达到“最佳”反应的患者预示持久获得良好的治疗结果，可维持原治疗；达到“失败”的患者疾病进展和死亡的风险显著增加，需要及时转换治疗；“警告”则是处于二者之间的灰色地带，患者需要密切监测，一旦达到“失败”标准，应尽快转换治疗方案四）二线 ＴＫＩ 治疗ＡＢＬ 突变类型是选择二线 ＴＫＩ 的首要指标，见表 ５伊马替尼耐药患者中只有 ２０％～５０％存在 ＡＢＬ 突变，而绝大多数突变对两种二代 ＴＫＩ 用药的敏感性并无差异或者并不清楚有无差异在这种情况下，需要根据患者的疾病分期、年龄、共存疾病及药物不良反应来选择药物种类和剂量对于C 患者，达沙替尼和尼洛替尼均可选择，而对于进展期患者，达沙替尼更有优势如有肺部疾病、出血病史以及正在接受非甾体抗炎药治疗的患者，尼洛替尼可能更为合适。
五）无治疗缓解对于已经取得长期、稳定、深层分子学反应的 ＣＭＬ－ＣＰ 患者，停用 ＴＫＩ、追求无治疗缓解（ＴＦＲ）可以视为一个新的治疗目标虽然已有数版欧美国家 ＴＦＲ 指南的公布，但很多问题尚未解决由血液病专家和 ＣＭＬ 患者倡导者（部分有停药经历）组成的欧洲指导组，以患者为中心，旨在指导患者的治疗选择（包括 ＴＦＲ），帮助建立更好的医患关系，并满足患者的情感和心理需求六）进展期患者的治疗针对 ＡＰ 和 ＢＰ 患者，伊马替尼推荐初始剂量为 ６００ｍｇ／ｄ 或 ８００ｍｇ／ｄ，尼洛替尼为 ４００ｍｇ 每日 ２ 次，达沙替尼为 ７０ｍｇ 每日 ２ 次或 １４０ｍｇ 每日 １ 次关于进展期患者的治疗，分为未曾使用过 ＴＫＩ 的和在 ＴＫＩ 治疗中由 ＣＰ 疾病进展至 ＡＰ 或 ＢＰ 的 ２ 种所有 ＢＰ 患者和未获得最佳治疗反应的 ＡＰ 患者均应在 ＴＫＩ 或联合化疗获得反应后推荐异基因造血干细胞移植。