1 第八章第八章 离子通道病离子通道病 Ion ChannelpathiesIon Channelpathies 2 定义定义: 离子通道结构的缺陷所引起的疾病离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离子通道缺陷性疾病又称离子通道缺陷性疾病 与与信信号号传传导导相相关关的的离离子子通通道道获获得得性性或或遗遗传传性性的的结结构构和和功功能能改改变变,均均可可能能导导致致响响应应的的信信号号传传导异常导异常,引起某种疾病或参与疾病的发病过程如；引起某种疾病或参与疾病的发病过程如；肌肉型肌肉型nAch受体自身免疫性损害受体自身免疫性损害-----重症肌无力；重症肌无力；CI-通道通道CIC1基因缺陷基因缺陷-----先天性肌强直：先天性肌强直：Ryarodine受体缺陷受体缺陷------恶性高热易感性恶性高热易感性 3 细细胞胞膜膜上上电电压压调调控控性性钠钠、、钙钙、、钾钾和和氯氯离离子子通通道道功功能能改改变变与与先先天天性性和和后后天天性性疾疾病病发发生生之之间间的的关关系系，，对对于于离离子子通通道道基基因因缺缺陷陷、、功功能能改改变变与与某某些些疾疾病病关关系系的的研研究究，，将将可可更更新新在在离离子子通通道道生生理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。
理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径 4通道病类型通道病类型 部位部位 基因表达基因表达 病名病名 钠通道病钠通道病 心脏心脏 hH1 第第3型先天性型先天性Q-T延长综合症延长综合症 骨骼肌骨骼肌 高血钾周期性麻痹高血钾周期性麻痹 SKm-1 钾恶化性肌强直钾恶化性肌强直 先天性肌强直先天性肌强直 钙通道病钙通道病 中枢神经系统中枢神经系统 P型型 脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调 Q型型 家族性半身不遂伴偏头痛家族性半身不遂伴偏头痛 骨骼肌骨骼肌 L型型Ca2+通道通道 低血钾周期性麻痹低血钾周期性麻痹 钾通道病钾通道病 心脏心脏 KvLQT1和和HERG 第第1、、2型先天性型先天性Q-T延长综合症延长综合症 神经系统神经系统 KCNA1 发作性共济失调伴痉挛发作性共济失调伴痉挛 氯通道病氯通道病 骨骼肌骨骼肌 CIC-1 隐性和显性先天性肌强直病隐性和显性先天性肌强直病 肾脏肾脏 CIC-5 先天性钙质沉淀症先天性钙质沉淀症 配体门控配体门控 nACh受体自身免疫性损害受体自身免疫性损害 重症肌无力重症肌无力 通道疾病通道疾病 Ryanodine受体缺陷受体缺陷 恶性高热易感性恶性高热易感性90年代以来发现的主要离子通道病年代以来发现的主要离子通道病 5第一节第一节 钠通道病钠通道病 钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为：钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为： 基于通道活动的失活异常（不完全失活）；基于通道活动的失活异常（不完全失活）； 基于通道激活异常（基于通道激活异常（InaIna降低）；降低）； 基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及表达障碍。
基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及表达障碍 钠钠通通道道分分子子结结构构上上的的有有关关部部门门位位点点发发生生突突变变时时，，就就会会严严重重影影响响钠钠通通道道的的正正常常活活动动，，而而出出现致命性心律失常现致命性心律失常 6 所所有有钠钠通通道道基基因因突突变变所所引引起起的的疾疾病病主主要要与与α-亚亚单单位位的的基基因因改改变变有有关关在在心心肌肌细细胞胞，，位位于于染染色色体体3p21-24上上的的SCN5A基基因因与与钠钠通通道道（（hH1））的的组组成成有有关关该该基基因因突突变变是是造造成成人人类类第第3型型长长Q-T综综合合症症（（LQT3））的的根根本本原原因因先先天天性性长长Q-T综综合合症症是是一一种种罕罕见见且且致致死死的的心心脏脏电电复复极极化化过过程程异异常常延延长长性性心心律律失失常常，，心心电电图图上上QT间间期期延延长长，，出出现现室室性性心心律律失失常常、、晕晕厥厥和和瘁瘁死死的的一一种种综综合合症症与与正正常常结结构构相相比比，，在在由由突突变变SCN5A形形成成的的钠钠通通道道α亚亚单单位位上上，，位位于于Ⅲ和和Ⅳ结结构构域域之之间间的的4和和5号号片片段段有有脯脯氨氨酸酸、、赖赖氨氨酸酸和和谷谷氨氨酰酰胺胺缺缺失失现现象象。
破破坏坏了了通通到到连连接接攀攀与与通通道道的的相相互互作作用用，，使使部部分分通通道道变变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流，延长心肌复极时间，导致内流，延长心肌复极时间，导致QT间期延长间期延长 7 LQT LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为LQT1---LQT4LQT1---LQT4 LQT1LQT1，，LQT2LQT2是主要的心脏钾通道病是主要的心脏钾通道病 LQT3LQT3是心脏的钠通道病是心脏的钠通道病 LQT4LQT4已已经经定定位位，，但但尚尚未未克克隆隆成成功功该该基基因因缺缺陷陷会会引引起起心心肌肌细细胞胞复复极极异异常常，，伴伴有有明明显显的的窦窦性性心心动动过过缓缓LQT4LQT4与与一一种种Ca2+Ca2+或或钙钙调调蛋蛋白白的的蛋蛋白白酶酶ⅡⅡ有有关关，，后后者者在在胞胞浆浆中中Ca2+Ca2+升升高高时时被被激激活活发发生遗传性变异后可改变复极时的正常电流，导致生遗传性变异后可改变复极时的正常电流，导致LQTLQT综合征。
综合征 8 LQT亚型亚型 染色体染色体 变异基因变异基因 通道蛋白质通道蛋白质 遗传形态遗传形态 LQT1 11p15.5 KVLQT1 K+通道通道 常染色体显性常染色体显性 LQT2 7q35-36 HERG K+通道通道 常染色体显性常染色体显性 LQT3 3q21-24 SCN5A Na+通道通道 常染色体显性常染色体显性 JLN ? ? ? 常染色体隐性常染色体隐性遗传性遗传性LQTS的分类与特性的分类与特性IKsminkHERGIKr 9 肌强直和周期性麻痹肌强直和周期性麻痹myotonia and periodic paralysis 肌肌强强直直与与周周期期性性麻麻痹痹（（myotonia and periodic paralysis））是是一一组组遗遗传传性性肌肌病病，，其其先先天天性性功功能能缺陷为肌纤维的电生理改变。
骨骼肌钠离子缺陷为肌纤维的电生理改变骨骼肌钠离子α亚单位的突变会引起肌强直和周期性麻痹亚单位的突变会引起肌强直和周期性麻痹 10肌强直和周期性麻痹肌强直和周期性麻痹 根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：高钾性周期性麻痹（高钾性周期性麻痹（Hyper PP）：临床表现多样临床表现多样低钾性周期性麻痹（低钾性周期性麻痹（Hypo PP）：因编码）：因编码DHP受体受体α亚单位的基因点突变引起，与肌强直无关亚单位的基因点突变引起，与肌强直无关 先先天天性性肌肌强强直直（（paramyotonia congenita,PMC））的的特特征征为为因因重重运运动动而而加加剧剧的的肌肌强强直直以以及及因因寒寒冷冷而而恶恶化化的的肌肌僵僵硬硬，，属属于于Hyper PP--PMC综综合合症症原原因因：：SCN4A或或邻邻近近的的某某些些基基因因的的遗遗传传缺陷所致缺陷所致 11第二节第二节 钙通道病钙通道病 钙钙通通道道广广泛泛存存在在于于机机体体的的不不同同类类型型组组织织细细胞胞中中，，通通常常由由α1、、α2、、β、、γ、、δ五五个个亚亚单单位位构构成成。
钙钙通通道道病病了了解解较较多多的的是是先先天天性性低低血血钾钾性性周周期期性性肌肌麻麻痹痹症症患患者者染染色色体体12P13.2-pter上上CACNL1A1基基因因突突变变，， α1亚亚单单位位中中结结构构域域Ⅱ的的S4片片段段（（Ⅱ4））和和结结构构域域Ⅳ的的S4片片段段（（IⅤ4））上上原原有有的的精精氨氨酸酸被被组组氨氨酸酸所所取取代代，，最最终终造造成成由由该该突突变变基基因因所所形形成成的的L型型钙钙通通道道的的失失活活功功能能异异常常而引起骨骼肌兴奋而引起骨骼肌兴奋-收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩无力而麻痹收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩无力而麻痹 12第三节第三节 钾通道病钾通道病 在在先先天天性性心心肌肌复复极极延延长长综综合合症症（（LQ-T综综合合症症））中中，，第第1型型和和第第2型型（（LQT1或或LQT2））病病人人心心肌肌细细胞胞中中，，位位于于染染色色体体11p15.5和和7q35-36上上的的KvLQT1基基因因和和HERG基基因因发发生生突突变变，，分分别别与与IKr和和IKs两种延迟型整流外向钾电流的通道功能低下有关两种延迟型整流外向钾电流的通道功能低下有关。
13 LQT1和和LQT2是是主主要要的的心心脏脏钾钾通通道道病病在在心心肌肌复复极极化化过过程程过过度度延延长长时时，，心心脏脏可可出出现现一一种种由早后去极化异常电活动而诱发的致死性由早后去极化异常电活动而诱发的致死性 转型室性心律失常转型室性心律失常 发发作作性性共共济济失失调调伴伴肌肌阵阵挛挛是是迄迄今今已已知知的的神神经经系系统统钾钾离离子子通通道道病病由由细细胞胞染染色色体体12p13上上形形成成Kv1.1有有关关的的KCNA1基基因因缺缺陷陷所所致致在在神神经经元元细细胞胞，，Kv1.1功功能能低低下下或或丧丧失失可可使使膜膜复复极极电电流流减弱，细胞容易出现反复放电，从而造成神经减弱，细胞容易出现反复放电，从而造成神经-肌肉运动失调肌肉运动失调 141 1、、LQT1LQT1 KVLQT1KVLQT1和和MinKMinK（（膜膜上上存存在在的的钾钾通通道道调调节节蛋蛋白白，，本本身身不不产产生生钾钾电电流流成成分分））两两基基因因共共同同调调控控心心室室肌肌复复极极化化过过程程中中起起重重要要作作用用的的延延迟迟整整流流钾钾电电流流（（I IK K））的的缓缓慢慢激激活活成成分分I IKsKs。
LQT1LQT1是是由由于于KVLQT1KVLQT1基基因因突突变变，，使使心心肌肌KVLQT1KVLQT1蛋蛋白白失失去去和和MinKMinK蛋蛋白白的的相相互互作作用用，，心心室室复复极极减减慢慢，，造造成成QTQT延延长 152 2、、LQT2LQT2 与与LQT1LQT1同同属属钾钾通通道道病病，，但但由由HERGHERG基基因因突突变变引引起起，，与与心心室室肌肌主主要要复复极极钾钾电电流流I IKrKr通通道道形形成成有有关关 LQT2LQT2病病人人心心肌肌HERGHERG基基因因突突变变引引起起I IKrKr通通道道蛋蛋白白质质分分子子结结构构异异常常，，结结构构域域跨跨膜膜段段S1S1和和S3S3上上多多个氨基酸缺失，造成心肌复极化过程延长个氨基酸缺失，造成心肌复极化过程延长 16继发性继发性LQTSLQTS：： 继继发发性性LQTSLQTS和和遗遗传传性性LQTSLQTS有有相相同同的的发发病病机机制制：：即即由由任任何何导导致致外外向向延延迟迟钾钾电电流流减减小小和和/ /或或内内向钠电流增强的因素所致向钠电流增强的因素所致 临临床床上上，，ⅢⅢ类类抗抗心心律律失失常常药药物物索索他他乐乐尔尔、、E-4031E-4031，，ⅠⅠ类类抗抗心心律律失失常常药药物物奎奎尼尼丁丁、、普普鲁鲁卡卡因酰胺，其主要心肌不良反应，可能导致后天获得性因酰胺，其主要心肌不良反应，可能导致后天获得性QTQT延长综合症。
延长综合症 17 KVLQT1KVLQT1、、HERGHERG、、SCN5ASCN5A基基因因突突变变的的分分子子机机制制不不同同，，但但在在心心肌肌细细胞胞上上产产生生的的结结果果是是相相同同的的不不适适时时钠钠通通道道再再次次开开放放（（增增强强内内向向电电流流））和和延延迟迟整整流流钾钾电电流流下下降降都都导导致致心心肌肌细细胞胞复复极极化化过过程程延延迟迟因因此此，，先先天天性性LQTSLQTS是是由由于于多多基基因因突突变变导导致致心心肌肌细细胞胞膜膜离离子子通通道道功功能能障障碍碍而而产产生生的的心心室室复极延长的一组症侯群复极延长的一组症侯群 先先天天性性LQTSLQTS致致病病基基因因的的发发现现，，为为在在分分子子水水平平上上研研究究心心律律失失常常开开辟辟了了新新纪纪元元，，并并为为在在临临床床、、细细胞胞和和分分子子水水平平的的联联合合研研究究提提供供了了机机会会，，它它将将对对某某些些心心律律失失常常发发生生机机制制和和治治疗疗研研究究产产生生深深远远的影响 18第四节第四节 氯离子通道病氯离子通道病 目目前前发发现现的的氯氯通通道道病病主主要要在在骨骨骼骼肌肌和和肾肾脏脏部部位位。
CLCN1CLCN1是是染染色色体体中中与与形形成成骨骨骼骼肌肌细细胞胞氯氯通道有关的基因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一原因通道有关的基因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一原因 肾肾结结石石症症也也与与肾肾氯氯通通道道基基因因突突变变有有关关隐隐性性肾肾结结石石、、高高钙钙肾肾结结石石、、低低血血磷磷性性佝佝偻偻病病是是由由于于染染色色体体的的遗遗传传特特性性改改变变所所致致高高钙钙肾肾结结石石是是一一种种先先天天性性肾肾钙钙质质沉沉积积病病，，它它与与一一种种CICN5CICN5的的肾肾脏脏氯氯通通道道基基因因突突变变而而造造成成通通道道功功能能失失调调有有关关，，从从而而引引起起肾肾脏脏对对水水及及多多种种阴阴阳阳离离子子的的调调节节障障碍碍 19 在在人人的的心心房房肌肌及及豚豚鼠鼠、、大大鼠鼠的的心心室室肌肌上上也也证证明明了了囊囊性性纤纤维维变变性性调调节节因因子子（（CFTR））的的存存在在细细胞胞囊囊性性纤纤维维化化症症（（cystic fibrosis,CF））就就是是一一种种与与CF跨跨膜膜电电导导调调质质有有关关的的基基因因病病变变所所引引起起的的，，是是人人类类较较常常见见的的致致死死性性遗遗传传病病之之一一。
CFTR基基因因病病变变可可造造成成内内皮皮组组织织细细胞胞氯氯离离子子转转运运障障碍碍，，最最终终将将导导致致呼呼吸吸系系统统、、生生殖殖系系统统及及肠肠道道内内皮皮细细胞胞液液体体分分泌泌紊紊乱乱，，及及汗汗腺腺的的盐盐份份重重吸吸收障碍 20囊性纤维化囊性纤维化 囊囊性性纤纤维维化化（（CF））是是一一种种致致死死性性的的常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传的的外外分分泌泌腺腺疾疾病病CF的的主主要要临临床床症症状状为为胃胃肠肠和和胰胰腺腺功功能能紊紊乱乱，，进进行行性性支支气气管管扩扩张张和和呼呼吸吸衰衰竭竭CF是是CF跨跨膜膜电电导导调调节节因因子子（（CFTR））基基因因突突变变所所致致CFTR功功能能为为低低电电导导的的Cl-离离子子通通道道，，受受cAMP和和ATP的的调调节节，，同同时时可可影影响响其其它它膜膜通通道道的的活活性性200多多种种突突变变均均可可导导致致CFTR Cl-离离子子通通道道功功能能缺缺陷陷，，可可通通过过4种机制影响种机制影响Cl-跨膜转运跨膜转运 21 22 。