抗深部真菌感染药物探究进展及临床评价【关键词】抗深部真菌感染药物研究进展临床评价近年来，由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、 免疫抑制剂等的广泛应用和侵袭性操作的开展，导致菌群失 凋和机体对真菌的抵抗力降低，致使深部真菌病的发病率日 趋增高，且真菌耐药菌株也不断增多，所以研发新型抗真菌 药物及探索合理的抗真菌治疗方案引起了关注，现就有关抗 深部真菌药的研究进展及合理应用综述如下1多烯类抗真菌药该类药物具有广谱抗真菌作用，为杀菌剂1. 1两性霉素B (amphotericin B)及其脂类制剂两性霉素B 一直是治疗深部真菌感染的重要药物，但其 肾毒性大、不良反应多(如静脉给药后寒颤、高热等即时反 应以及贫血、低血钾等)，限制了该药的广泛应用为克服 上述缺点，已先后研制了三种含脂类制剂，即两性霉素B硫 酸胆笛醇酯(amphotericin B colloidal dispersion, ABCD)、 两性毒素B脂质体复合物(amphotericin B lipid complex, ABLC)和两性霉素 B 脂质体(liposomal amphotericin B, L AmB)oABCD、ABLC. L AmB的抗菌谱和抗菌作用与常规制剂相 同，但因它们多分布在网状内皮组织丰富的器官(如肝、脾、 肺组织中)，减少了在肾组织中的分布，故降低了肾毒性。
ABCD对曲霉病、念珠菌病、毛霉菌病的有效率分别为49%、 70%、67%； ABLC对曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病的有效率分 别为42%、67%、82%； L AmE对的曲霉病、念珠菌病的有效 率分别为66%、81% ［l］o L AmB可作为HIV患者播散性组 织胞浆菌病和隐球菌病的一线用药，可作为粒细胞减少伴持 续高热患者经验性抗真菌治疗及侵袭性霉菌感染的二线用 药；当可疑或已确诊接合菌病时，可使用大剂量的L AmB ［10 mg/(kg • d)］,该药还用于内脏和皮肤利什曼原虫感染 ⑵由于有动物实验显示L AmB肺内药物浓度在MIC以上可 持续1周，在肾脏及脾脏可持续6周［3］,故有人提出新的 给药方法，分别在 1、3、6 d 给予 10 mg/kg、5 mg/kg. 5 mg/kg 治疗剂量，结果证明与3 mg/ (kg • d)治疗剂量有相同疗效 最新实验研究指出，在严重深部真菌感染患者的治疗中， L AmB大剂量［开始给予15 mg/(kg • d), 3〜4 d后改为3 mg/kg直到治疗结束］比常规剂量显著降低病死率，并且安 全耐受，因此在真菌感染者，尤其合并有肿瘤和免疫缺陷等 的患者早期应用大剂量［10〜15 mg/ (kg - d)］逐渐被认可, 但大剂量的持续时间仍需进一步探讨［4］。
有研究发现两性霉素B包含多种形式的多烯复合物，去除不同的组份制备成高纯度的两性霉素B (high purityAmB， AmBHP),在感染念珠菌的小鼠模型上证明其疗效与两性霉素B常规制剂及脂类制剂相似，毒性更弱［5］,但有待 于进一步研究1. 2制霉菌素(nystatin)及其脂质体口服胃肠道不吸收，注射用药肾毒性大，临床上仅限于 局部应用，治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染，为霉菌性 肠炎的首选药物目前研制了脂质体制霉菌素注射剂 (liposomal nystatin, L Nys),该药在降低肾毒性的同 时仍保留抗菌活性，鉴于其多分布于肾组织，对治疗泌尿系 统真菌感染可能有优势临床上采用4 mg/(kg • d)治疗两性 霉素B不能耐受或者顽固的侵袭性曲霉菌病已取得较好的疗 效［6］动物实验显示，在该药中加入免疫调节剂促吞噬 肽，可增强制霉菌素的稳定性，延长血清持续时间，更有效 的清除真菌［7］2毗咯类抗真菌药毗咯类抗真菌药包括咪哇类(imidazoles )和三坐类 (triazole)咪哩类中有酮康哩、克霉哇、咪康哇、益康 哇等，后三者口服吸收差，治疗深部真菌感染疗效差，不良 反应多见，目前仅作为局部用药，用于浅表真菌感染或皮肤 粘膜念珠菌感染。
2. 1第一代三哇类抗真菌药：氟康哇和伊曲康哇三哇类以氟康哇临床应用最为广泛，是全身白色念珠菌 感染的首选药物，常作为高危患者预防用药但有报告提示 我们预防应用氟康哩可能会导致多种药物的不敏感，进而影 响治疗效果［8］o伊曲康吐对真菌的抗菌谱较氟康吐广，对多数曲霉和 酵母菌有较好的体外抗菌活性但胶囊剂口服吸收率差，而 其口服液及注射液，以轻丙基环糊精为助溶剂，生物利用度 明显提高，适用于系统性真菌病目前研究将由油类及表面 活性物质组成的自乳化药物传递系统加入口服制剂中，可大 大改善伊曲康哇水溶性及口服吸收率，有望成为一种口服新 剂型［9］注射液和口服液序贯疗法可用于确诊及拟诊侵袭 性真菌感染的治疗［10］、粒细胞减低伴发热患者经验治疗 ［11］不论注射给药还是口服给药，尿液或脑脊液中均无 原形药物，故本药不宜用于治疗尿路和中枢神经系统感染2.2第二代三坐类抗真菌药近年来氟康哇衍生物的合成研究成为国内外研究热 点，如在3位碳原子上引入含不同基团的侧链（已进入临床 的伏立康睦、泊沙康哇等），将节胺类化合物与氮呢类化合 物的结构组合起来及合成一系列的氟康p坐酯类衍生物，它们 的抗菌活性均比氟康哩增强。
目前研制出氟康哇脂质体凝胶 剂，其可显著提高药物的皮内滞留量，有望成为氟康哇的一 种外用新剂型［12］新的三坐类为氟康哇衍生物，均具有广谱抗真菌作 用，对某些真菌具有杀菌作用，其作用优于氟康瞠，但较多 烯类缓慢，仍存在呢类药物的共同缺点，如细胞色素氧化酶 介导的药物间相互作用、呢类药物间交叉耐药及药物体内分 布问题等2. 2. 1 伏立康哇(Voriconazole)该药有口服及注射剂，口服生物利用度约为95%,视力模 糊、肝脏毒性和皮疹等副作用较两性霉素B和氟康哩明显， 但这些不良反应大多为轻度，罕有停药本药对曲霉菌属、 丝状菌、念珠菌、酵母菌具有杀灭作用，但对克柔念珠菌作 用不明显，对毛霉菌无效体外抗念珠菌活性是氟康哇的 10〜100倍，抗新型隐球菌活性比氟康哇高16倍，比伊曲康 哩高2倍，特别是对两性霉素B耐药的土霉菌无耐药性临床主要用于抑制和杀死隐球菌属、曲霉菌属及念珠 菌属，尤其是用于对氟康瞠无效的念珠菌感染、对伊曲康哇 和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉 菌感染对于侵入性曲霉菌感染首选伏立康口坐［13］,可替 代L AmB用于中性粒细胞减少伴持续性发热患者的经验性 抗真菌治疗［14］。
2. 2. 2 泊沙康坐（Posaconazole）该药已在国外上市，剂型为口服混悬液，与食物同服 可使其吸收增加400%,可用于肾功不全者，常见的副反应是 轻到中度的恶心或腹泻，罕有导致停药对2001年全世界 70家医疗中心的3 312株念珠菌和373株新型隐球菌的体外 研究显示该药对97%的念珠菌、100%的新型隐球菌敏感；对 念珠菌和新型隐球菌较伊曲康吐和氟康哇敏感，对曲霉菌属 的抗菌活性优于两性霉素B及伏立康哇该药可用于治疗难 治性疾病或其他药物耐药引起的真菌感染（如曲霉菌、镰刀 菌、接合菌和球胞子菌），这些感染多发生于严重免疫缺陷 人群（如造血干细胞移植受体发生移植物抗宿主或血液系统 恶性疾病化疗引起长期粒细胞减少患者），所以美国FDA推 荐用于上述患者预防侵袭性真菌感染［15］对粒细胞减少 患者，泊沙康口坐与氟康口坐及伊曲康口坐相比可明显减少真菌感染的发生率此外，泊沙康吐是治疗接合菌病的最有希望的抗真菌药［16］与其他口坐类抗真菌药比较,泊沙康口坐较少发生药物相互作用，但在临床研究中还没有静脉配方，与伏 立康吐比较存在局限性2. 2. 3艾沙康哇(isavuconazole )、瑞扶康哩(ravuconazole)^ 阿 巴康吐 (albaconazole)目前这三种药物正处于III反应期临床试验中，抗菌谱 较泊沙康坐窄。
艾沙康吐和瑞扶康吐的药动学和药效学可能 与伏力康哩有很多相似之处，包括化学结构、广谱抗菌活性、 半衰期长、药物分布范围、体内药物活性数据支持其对侵袭 性曲霉菌病和念珠菌病的疗效等艾沙康哇对念珠菌抗菌活 性明显优于伊曲康哩及伏立康哩，对耐两性霉素B及卡泊芬 净的曲霉菌属敏感，但对镰刀菌及球砲子菌不敏感瑞扶康 哩抗新型隐球菌活性比氟康哩高64倍，抗念珠菌活性比氟 康吐及伊曲康吐高2〜64倍，仅56. 2%的毛霉菌对瑞扶康哩敏感阿巴康哇对于念珠菌属、隐球菌属和曲霉菌属有较强 活性，抗菌活性优于两性霉素B,对镰刀菌不敏感，但与两 性霉素B合用时疗效有累加作用，治疗女性阴道念珠菌病疗 效较好且患者可耐受［17］3 棘白菌素类(Echinocandins)棘白菌素类为一类新型的抗真菌药因其能抑制真菌 细胞壁的合成，而哺乳动物没有细胞壁，因此这类药具有高 效低毒的特点棘白菌素类未发现有常见于多烯类和毗咯类 间的交互抗药性，故该类药物是抗真菌新药的研发方向目前国外已上市的棘白菌素类杭真菌药有三种：卡泊 芬净(Caspofungin)＞米卡芬净(Micafungin)和阿尼芬净 (Anidulafunngin),其中卡泊芬净已在国内上市。
棘白霉 素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均 不能口服给药，因很少透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检 出体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，卡泊芬净对隐球菌、镰刀菌和 接合菌无效卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净的作用相似， 可作为念珠菌血症和侵入性念珠菌病的一线用药［18］对 于粒细胞减少患者，卡泊芬净及米卡芬净优于阿尼芬净目 前推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续高热者经验性抗真 菌治疗的一线用药［14］,为侵入性曲霉菌病的二线用药 ［18］4 氟胞口密唳(flucytosine)口服吸收迅速而完全，常见副反应有胃肠反应，且约5%病人可出现白细胞或血小板减少本品对隐球菌属、念珠菌 属和光滑念珠菌等具有良好抗菌活性，对少数曲霉菌属有一 定抗菌活性，易产生耐药，因此一般与两性霉素B联用以防 止耐药的发生，常用于隐球菌脑膜炎的治疗不论口服还是 静脉给药，氟胞嚏噪制剂的早期抗真菌活性无明显差别，而 后期口服者的生物利用度降低［19］5真菌感染的疗程及联合用药等问题由于目前国内外均缺乏抗真菌药物的大规模临床研 究，各种抗真菌感染的治疗指南对疗程都无明确规定，只能 依靠医生的临床经验而定。
一般假丝酵母菌感染的疗程为 2〜4周，新生隐球菌、曲霉菌和毛霉菌感染的疗程需6个月 至2年随着致病真菌耐药的逐年上升、免疫抑制状态下严 重真菌感染的增多以及某些抗真菌药毒副作用大及选择范 围小等原因，两种以上抗真菌药的联合应用是临床抗真菌治 疗的发展方向之一有很多疗法评价报道显示，两性霉素B 与氟胞囉喘或氟康吐联用治疗隐球菌脑膜炎效果较好国外 釆用卡泊芬净与伊曲康呢联合治疗晚期胰腺癌患者伴有淡 紫色拟青霉菌皮肤感染，卡泊芬净和两性霉素B脂质体联合 治疗内脏毛霉菌病均取得成功但由于血液感染念珠菌后很 少产生继发性耐药真菌，以联合用药来防止耐药真菌的产生 可能并无实际意义[20]联用某些抗真菌药高效且低毒， 为临床治疗提供了新的思路和前景，值得进一步探讨参考文献】[1] Barrett JP, Vardulaki KA, Conlon C, et al. A systematic review of the antifungal effectiveness and tolerability of amphotericin B formulations [ J]・ Clin Ther, 2003, 25(5)： 1295 1320.[2] Lante。