小儿清肺颗粒治疗小儿急性支气管炎痰热壅肺证的有效性与安全性评价急性支气管炎是呼吸道疾病中的常见病、多发病,在儿童中发病率非常高流行病学调查显示,1年中约有6.2%的儿童反复罹患此病[1],严重影响小儿的身心健康小儿清肺颗粒是中药复方制剂,具有清热化痰的功效,临床上用于治疗咳嗽喘促、痰涎壅盛之症,对于小儿急性支气管炎有较好的疗效[2]为评价该药对小儿急性支气管炎痰热壅肺证的治疗作用,我们于2016年12月—2018年12月进行了随机双盲、阳性药对照、多中心的评价研究,报告如下1、临床资料1.1诊断标准小儿急性支气管炎西医诊断标准参照《诸福棠实用儿科学》[3]及《儿科学》[4]拟定:1)发病大多先有上呼吸道感染症状,也可忽然出现频繁而较深的干咳,以后渐有支气管分泌物;2)双肺呼吸音粗糙,肺部可闻干、湿啰音,以不固定的大、中水泡音为主;3)症状轻者无明显病容,重者发热38～39℃,偶尔达40℃,多2～3天退热;4)感觉疲劳,影响睡眠食欲,甚至发生呕吐、腹泻、腹痛等消化道症状;5)年长患儿可诉头痛及胸痛;6)一般白细胞正常或稍低,升高者可能有继发性细菌感染;7)X线胸片显示肺纹理增粗,轻症患儿可无异常。
中医辨证标准参照《中医儿科常见病诊疗指南》[5]拟定,主症:1)咳嗽;2)痰多,或黏稠难咯次症:1)发热;2)口渴唇干;3)小便短赤;4)大便干结舌脉指纹:1)舌质红;2)苔黄腻;3)脉滑数/指纹紫滞主症必备及次症2项,参考舌脉指纹即可诊断为痰热壅肺证1.2纳入标准1)符合诊断标准及中医辨证标准者;2)年龄2～12岁;3)就诊前最高体温<38.5℃,基线咳嗽积分[6]≥3分;4)病程<72h;5)发病后未曾使用抗生素、镇咳剂、祛痰药等对咳嗽有影响的药物或同类中药;6)家长(监护人)和儿童本人(≥10岁)签署知情同意书1.3排除标准1)白细胞计数(WBC)、中性粒细胞绝对值(N)、C反应蛋白(CRP)高于正常值上限;2)重症支气管炎与肺炎早期难以鉴别者;3)合并急性上呼吸道感染、支气管哮喘、毛细支气管炎、支气管肺炎、喘息性支气管炎等其他呼吸道疾病;4)严重营养不良、免疫缺陷;5)合并严重心、肝、肾、消化及造血系统等严重原发病,其中门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)超过正常值上限1.5倍者,尿素氮(BUN)超过正常值上限1.2倍、肌酐(Cr)超过正常值上限;6)对试验用药物(包括对照药或基础用药)或其成分过敏者。
1.4脱落标准1)试验期间受试者病情未得到改善或持续加重(如高热持续不退、发展为支气管肺炎等),根据医生判断应该停止该病例的临床试验,并按无效处理;2)治疗中受试者发生了某些合并症(如腹泻等)、并发症(如肺不张、肺气肿等)或特殊生理变化(如月经初潮等);3)治疗中受试者依从性差,或使用试验方案规定的禁用药品;4)发生不良事件或严重不良事件的受试者;5)泄盲病例;6)观察中自然脱离、失访者,包括治疗有效但不能完成整个疗程,以致临床资料不全等影响疗效和安全性判断者1.5剔除标准1)试验开始后发现受试者不符合纳入标准或符合排除标准;2)在随机化后没有记录任何数据;3)未曾使用试验用药;4)使用了禁用的药物以致无法判定有效性和安全性1.6一般资料本研究采用区组随机、阳性药平行对照、双盲双模拟、非劣效检验、多中心临床研究方法阳性药为急支糖浆,文献报道[7]显示,急支糖浆治疗小儿急性支气管炎的总有效率为89.19%治疗组设计为100例,按照治疗组、对照组1∶1的比例,并考虑20%脱落率,治疗组和对照组各纳入120例,样本量共240例病例来源于中国中医科学院西苑医院、湖北省武汉市中医医院、山西省汾阳医院、长治医学院附属和济医院、山西省长治市人民医院、陕西中医药大学附属医院、武汉科技大学附属天佑医院、新疆维吾尔自治区昌吉回族自治州中医院、河南省漯河市中医院、河南省南阳市中医院、湖北省黄石市中医院、河北省迁安市中医院12家医院门诊患儿。
入组患者240例,采用区组随机化方法,使用SAS9.3软件产生随机号,合格的患者按照就诊顺序分组治疗组和对照组各120例2例未服用试验用药,238例受试者(治疗组120例,对照组118例)进入全分析数据集(FAS)进行ITT分析213例受试者(治疗组106例,对照组107例)进入符合方案数据集(PPS);有27例未入选此集合,其中脱落8例(治疗组4例,对照组4例),违背试验方案19例脱落原因包括:失访5例(治疗组3例,对照组2例),拒绝检查2例(治疗组1例,对照组1例),受试者决定中止1例(对照组1例)违背试验方案原因包括:疗程中违规合并用药2例(治疗组1例,对照组1例),入组前违规合并用药5例(治疗组2例,对照组3例),符合排除标准4例(治疗组2例,对照组2例),超出随访窗口期3例(治疗组2例,对照组1例),用药依从性差4例(治疗组2例,对照组2例),年龄不符1例(对照组1例)本次试验共计完成232例(治疗组116例,对照组116例),脱落8例两组脱落情况组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)本次试验纳入PPS病例数两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)FAS、PPS分析集的受试者基线特征包括人口学资料、病程、病史、合并疾病、治疗前合并用药、中医证候、生命体征、体格检查、白细胞及其分类、X线胸片等,两组比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
本研究通过中国中医科学院西苑医院医学伦理委员会审查批准(伦理审批号:2017XL001-2)2、方法2.1治疗方法治疗组:给予口服小儿清肺颗粒(河北巨龙药业有限责任公司,批号17037902,每袋3g,主要成分为茯苓、清半夏、川贝母、百部、黄芩、胆南星、石膏等)以及急支糖浆模拟剂(海南葫芦娃制药有限公司,批号17037903,每瓶装100ml,成分:蔗糖、甜菊素、总处方量10%急支糖浆浸膏)对照组:给予急支糖浆(太极集团浙江东方制药有限公司,批号16110056,每瓶100ml,主要成分为鱼腥草、金荞麦、四季青、麻黄、紫菀、前胡、枳壳、甘草等)以及小儿清肺颗粒模拟剂(河北巨龙药业有限责任公司,批号161100567,每袋3g,成分:蔗糖、纯化水、焦糖、总处方量10%小儿清肺颗粒)两组疗程均为5天具体用量:小儿清肺颗粒及其模拟剂,开水冲服,2～5岁,每次1袋;6～9岁,每次1.5袋;10～12岁,每次2袋,每日3次急支糖浆及其模拟剂口服,2～3岁(含3岁),每次7ml;3～7岁(含7岁),每次10ml;7～12岁(含12岁),每次15ml,每日3次合并用药规定:治疗过程中不得使用抗生素、抗病毒药以及具有止咳、化痰、平喘作用的中西药物;对体温<38.5℃的发热患者可以采用物理降温,包括温水浴或降温贴;对体温≥38.5℃的患者采用药物降温,给予口服解热镇痛药(如布洛芬混悬液)。
2.2观察指标及方法2.2.1主要疗效指标治疗后评价主要症状(咳嗽、咯痰)基本消失时间,每24h记录1次,以天计算主要症状(咳嗽、咯痰)基本消失评价标准:咳嗽(日间+夜间)、咯痰(黏稠+难咳)评分[8]和均≤1分,且保持24h及以上2.2.2次要疗效指标1)止咳起效时间,指首次服药后咳嗽评分[8]下降1分所需要的天数每24h记录1次,以天计算2)中医证候积分:治疗前后记录证候积分中医证候分级量化标准参照《咳嗽的诊断与治疗指南》[8]和《小儿急性支气管炎中药新药临床试验设计与评价技术指南》[9]制定,主症按无、轻、中、重,分别计0、1、2、3分;次症按无、轻、中、重,分别计0、1、2、3分3)完全退热时间:指服药后腋温<37.3℃且保持24h的天数[9],治疗前及治疗后1～5天记录每日最高体温2.2.3安全性评价1)所有发生的不良反应(包括症状、体征等,重点观察消化道相关不良反应的发生情况),治疗后随时观察2)一般体检项目:体温、安静时心率、呼吸、血压等,均于治疗前后检查3)血常规、尿常规、十二导联心电图、肾功能(BUN、Cr)、肝功能[ALT、AST、总胆红素(TBIL)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)]均于治疗前后检查。
2.3疗效判定标准2.3.1疾病疗效标准参照《咳嗽的诊断与治疗指南》[8]拟定:主要症状(咳嗽、咯痰)评分各下降至少1分,即为“有效”2.3.2中医证候疗效标准参照《咳嗽的诊断与治疗指南》[8],有效:中医证候积分下降率≥50%;无效:中医证候积分下降率<50%中医证候积分下降率=[(治疗前总积分-疗后总积分)/治疗前总积分]×100%2.4统计学方法采用SASv9.4统计分析软件进行定量资料采用均值、标准差、最大值、最小值、中位数、四分位数进行描述;定性资料采用频数和百分比进行描述统计推断方法:1)计量资料:采用t检验、配对t检验、秩和检验、log-rank检验等方法2)计数资料:采用卡方检验、Fisher精确检验等,CMH卡方检验或秩和检验3)主要疗效指标:同时进行PPS分析和FAS分析;主要症状基本消失时间曲线比较采用log-rank检验;对于非药物治疗因素的控制,采用Cox回归模型分析4)统计检验采用双侧的差异性检验,P<0.05认为有统计学意义对主要疗效指标采取非劣效界值为-1天的非劣效检验,对其他疗效指标进行差异性检验,检验水准α=0.053、结果3.1两组患儿疾病疗效分析图1、2示,FAS(PPS)中位主要症状(咳嗽、咯痰)基本消失时间治疗组为4.00(4.00)天,对照组为5.00(5.00)天,两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
治疗5天后,治疗组、对照组疾病疗效总有效率在FAS(PPS)中分别达到85.00%(87.74%)、78.81%(82.24%),其中FAS中治疗组有效例数102例,对照组93例;PPS中治疗组有效例数93例,对照组88例,提示两组对于主要症状改善效果显著,且疗效相当非劣效检验FAS中,主要症状(咳嗽、咯痰)基本消失时间治疗组-对照组差值95%置信区间(0.0317,0.5285),下限大于-1,治疗组非劣于对照组;对照组-治疗组差值95%置信区间(-0.5285,-0.0317),下限大于-1,对照组非劣于治疗组非劣效检验PPS中,主要症状(咳嗽、咯痰)基本消失时间治疗组-对照组差值95%置信区间(-0.0294,0.4769),下限大于-1,治疗组非劣于对照组;对照组-治疗组差值95%置信区间(-0.4769,0.0294),下限大于-1,对照组非劣于治疗组治疗组的疾病疗效不劣于对照组FAS分析与PPS分析结论一致图1两组小儿急性支气管炎痰热壅肺证患儿主要症状(咳嗽、咯痰)基本消失时间比较(FAS)图2两组小儿急性支气管炎痰热壅肺证患儿主要症状(咳嗽、咯痰)基本消失时间比较(PPS)3.2两组患儿中医证候疗效比较FAS中,治疗5天后,中医证候有效率治疗组为98.33%(118/120),对照组为92.37%(109/118),两组间比较差异有统计学意义(PFAS=0.0285)。
PPS中两组间比较差异无统计学意义(PPPS>0.05)3.3两组患儿止咳起效时间比较图3、4示,在FAS(PPS)中,中位止咳起效时间治疗组3(3)天,对照组2.5(3)天FAS及PPS中两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)图3两组小儿急性支气管炎痰热壅肺证患儿止咳起效时间比较(FAS)图4两组小儿急性支气管炎痰热壅肺证患儿止咳起效时间比较(PPS)3.4两组患儿完全退热时间比较图5、6示,在FAS(PPS)中,中位完全退热时间治疗组48.00(48.00)h,对照组49.00(49.00)hFAS及PPS中两组。