第十章,多剂量给药,前,言,在临床用药实践中，有些疾病如头痛、偶 尔失眠、胃肠痉挛等，一次用药即可获得满 意的疗效，则采用单剂量给药的方案，常用 药物如镇痛药、催眠药、止吐药等 但多数疾病临床上，需要采用多剂量给 药的方案，方可达到有效的治疗目的多剂量给药的定义,多剂量给药又称重复给药，系指按一定剂 量、一定给药间隔、多次重复给药，才能 达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围 之内的给药方法多剂量给药的原理对临床合理用药及制剂 设计都具有重要意义⑴ τ＞7 t1/2 —— 实质上是单剂量给药,⑵ τ较小 —— 药物在体内不断积累，经过一 定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔” 的条件下讨论,重复给药有两种情况,主要内容,§1. 多剂量给药血药浓度与时间的关系 §2. 平均稳态血药浓度 §3. 药物蓄积和波动程度,第一节,多剂量给药血药浓度,与时间的关系,第一节,一、单室模型静脉注射给药,多剂量函数,如按相同剂量和相等的给药间隔，多次重复给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余，因此，体内总药量总要超过前一次而不断积累随着给药次数增加，体内血药浓度逐渐趋向并 达到稳定状态，药物在体内消除速率等于给药 速率，即稳态血药浓度（坪浓度），如图1。
图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线,多剂量函数（r)公式推导过程 在第一次静脉注射给药后，经过t时间 （0≤t ≤τ），体内药量X1→t的函数关 系式为：,− kt,X 1 = X 0 e,第一次给药 当时间t=0时，体内最大药量为： ( X 1 )max = X 0 当时间t=τ时（即经过第一个给药周期），体内最小药量为：,− kτ,( X 1 ) min = X 0 e,= X,),+ X0 0 (1+e ),= X,(X2 min 0 (1+e )e,= X,),= X0 (e +e,−kτ,−kτ,),−kτ −2kτ,−kτ −kτ,当时间t=τ时（即经过第二个给药周 期），体内最小药量为：,第二次给药 当时间t=0时，体内最大药量为：,),− 3 k τ,− 2 k τ,− k τ,+ e,+ e,= X 0 ( e,),− kτ,−2 kτ,− kτ,−2 kτ,( X 3 ) max = X 0 (e,+ e,) + X 0 = X 0 (1 + e,+ e,− k τ,− k τ,+ e,) e,− 2 k τ,( X 3 ) min = X 0 (1 + e,第三次给药 当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=τ时（即经过第三个给药周 期），体内最小药量为：,= X,(Xn )min 0 (e,+ e,+ e,++ e,+e,),−( n−1) kτ,− kτ,−2kτ,( X n )max = X 0 (1+e,+e,+ + e,),−(n−1)kτ,−nkτ,−kτ,−2kτ,−3kτ,第n次给药 当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=τ时（即经过第n个给药周期）， 体内最小药量为：,r =1+e +e,++ e,r.e =e +e,+.+e,+ e,1 − e,1 − e,将上述两式相减后，再整理得单室模型多 剂量静脉注射给药，多剂量函数公式为：,令,−(n−1)kτ,−kτ −2kτ,上式两边同时乘以e-kτ得：,−nkτ,−(n−1)kτ,−kτ −kτ −2kτ,− nkτ − kτ,r =,a,b,a,b,,= X,(Xn )min 0 (e,+ e,+ e,++ e,+e,),−( n−1) kτ,− kτ,−2kτ,( X n )max = X 0 (1+e,+e,+ + e,),−(n−1)kτ,−nkτ,−kτ,−2kτ,−3kτ,第n次给药 当时间t=0时，体内最大药量为：,当时间t=τ时（即经过第n个给药周期）， 体内最小药量为：,1 − e,= X 0 ⋅ − k τ ⋅ e,− nk τ − k τ,⋅,1 − e 1 − e,0,( X n ) max = X,( X n ) m in,− k τ,− n k τ 1 − e,1 − e,1 − e,− kt,⋅ e,− nkτ − kτ,Cn = C0 ⋅,多剂量给药血药浓度与时间的关系 多剂量静脉注射给药，第n次给药血药浓度Cn与 时间t 的关系？ 等于 单剂量静脉注射给药，t 时间的血药浓度C 与多剂量函数的乘积，即：,多剂量给药稳态血药浓度,按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时，药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度（plateau level），记为Css。
图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线,lim Cn = lim(C0,1 − e,含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态血药浓度 与时间的关系式中：X0为给药剂量；k为一级消除速度常 数；τ为给药间隔时间；V为表观分布容积；Css为坪浓度− kt,.e,1 1 − e,Css = C0 .,− kτ,n→∞ n→∞,⋅ e− kt ),1 − e− nkτ − kτ,−kt,⋅ e,),x0 V (1− e,−kτ,n→∞,lim Cn = Css,即 Css =,因为,所 以,Cmax 表示稳态最大血药浓度 药物在体内达到稳态，任意给药间隔当 t=0时的血药浓度即稳态最大血药浓度用,ss,),ss max,C,− kτ,x0 V (1 − e,=,稳态最小血药浓度 药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当 t=τ时的血药浓度即稳态最小血药浓度C,− kτ,− kτ,⋅ e,=,),x0 V (1 − e,ss min,,,,,τ = ⋅ ln,C C,ss max ss min,1 k,ss max,ss min,若以 C,和C,作为治疗浓度的上、下限,范围，则根据此式，当T与k恒定时，对于治 疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔τ的取 值应小 。
C −C =,−,V(1−e ) V(1−e ),⋅ e,C,− C,坪,幅,坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓 度与稳态最小浓度的差值−kτ,−kτ −kτ,X0 X0,ss ss max min,X 0 V,ss min,ss max,=,X,ss max,ss min,− X,= X0,达坪分数,在临床用药实践中，人们常常在想，要经过多少 次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近 坪浓度？,达到坪浓度的程度如何？,如果按半衰期给药，经过多少个半衰期，体内药 物浓度才能达到坪浓度的90%或99%以上？,达坪分数可以回答以上问题1 − e,达坪分数 系指n次给药后的血药浓度与坪浓度,相比，相当于坪浓度的分数，以,fss(n) 表示−nkτ,fss( n) = 1− e,C n C ss,=,f ss ( n ),定义式：,.e,1 1 − e,Css = C0 .,− kτ,⋅ e,− nkτ 1 − e− kτ,Cn = C0 ⋅,− kt,− kt,达坪分数与半衰期个数的关系,0. 693 k,t 1 2 =,− nkτ,f ss ( n ) = 1 − e,−0.693nτ/ t 1 2,f ss ( n ) = 1 − e,lg(1 − f ss ( n ) ),nτ = −,nτ = −3.32t1/2 lg(1 − f ss ( n ) ),代入,整理，得：,整理，得：,2 .303 k,说明：在一个给药周期内，任何时刻的达坪分数都一样。
通过,达坪分数 计算所需要 的半衰期,例,题,例1．已知某药物半衰期为4h，静脉注射 给药100mg，测得初始血药浓度为 10μg/ml，若每隔6h给药一次，共8次， 求末次给药后第10h的血药浓度？,1 − e,−8×,×6,1 − e,− ×6,1 − e,0 . 693 4,0 . 693 4 0. 693 4,)e,= 2.86(ug / ml ),Cn = 10(,−,×10,⋅ e,1 − e,Cn = C0 ⋅ 代入数值后得：,解：因为：,答：末次给药后10h血药浓度为2.86μg/ml− nkτ,− kτ,− kt,例,题,例2.已知某抗生素具有单室模型特征，表观分 布容积为20L，半衰期为3h，若每6h静脉注射给 药1次，每次剂量为1000mg，达稳态血药浓度 求：①稳态最大血药浓度? ②稳态最小血药浓度? ③达稳态时第3h的血药浓度？,− ×6,20(1 − e,解： ①稳态最大血药浓度,因为,ss max,C,x 0 V (1 − e ),=,所以,),1000 0.693 3,C,ss max,= 66.7(mg / L),=,②稳态最小血药浓度,C,⋅ e,=,x 0 V (1 − e ),ss min,因为,− k τ,− k τ,− k τ,− ×6,20(1 − e,− ×6,20(1− e,× e,×3,③达稳态时第3h的血药浓度,所以,),0.693 3,1000 0 .693 3,C,ss min,× e,= 16.7(mg / L),=,−,×6,因为,所以,C ss,⋅ e,=,x 0 V (1 − e ),),0.693 3,1000 0.693 3,= 33.3(mg / L),Css =,−,答：稳态最大、最小、达稳态时第3h的血药浓度分别为66.7,16.7,33.3mg/L.,− k τ,− k τ,例3.试求给药时间为4个半衰期时，达坪分数是 多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的99%，需要,多少个半衰期？ 解： 因为,所以,− nkτ,f ss ( n ) = 1 − e,f ss ( 4 ) = 1 − e−0.693×4 = 0.9375 = 93.75%,因为,所以,nτ = −3.32/t1/2 lg(1 − f ss ( n ) ),nτ = −3.32t1/ 2 lg(1 − 0.99) = 6.645t1/ 2,答：给药时间为4个半衰期，可达坪浓度的93.75%；达 到坪浓度的99%，需要6.645个半衰期。
二)单室模型间歇静脉滴注给药,(二)单室模型间歇静脉滴注给药,（一）间歇静脉滴注给药的特点 每次固定滴注时间T，然后停止滴注τ-T 时间，给药间隔时间为τ，如此反复进行 在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度 第1次滴注过程中,第2次滴注过程中,,,,,第n次给药，推得函数r为,（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 达稳态时（0≤t≤T）的血药浓度Css为,,达稳态（n→∞）停止滴注给药后t′时的血药浓度 为,稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度,,,若以 和 作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当T与k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔τ的取值应小 单室模型血管外给药,1 − e,ka Fx0,(,V (ka − k ) 1 − e,1 − e,1 − e,多剂量血管外给药血药浓度 与时间的关系 具有单室模型、一级吸收特征的药物，若给药剂量 为x0，给药周期为τ，n次给药后的血药浓度Cn与 时间t（0≤t≤τ）的函数关系，可在单剂量给药 后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个 指数项乘以多剂量函数，即得：,− kt,⋅ e 。