维生素B6合成工艺优化摘要：采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化制得N-乙氧草酰-L-丙氨酸 乙酯，再经环合、水解、萃取、蒸馏制得4-甲基-5-乙氧基嗯唑酯，经皂化反应， 脱羧、蒸馏制得4-甲基-5-乙氧基嗯唑；最后与2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯经 Diels-Alder反应制得维生素B6,总收率61.2%,（按照4-甲基-5-乙氧基嗯唑 计算，重量收率98.3%）此法成本低，操作简单，适应于工业化大生产关键词：维生素B6 4-甲基-5-乙氧基嗯唑 异丙基-1,3-二氧七环 合成 Diels-Alder反应维生素B6合成路线中，采用嗯唑法合成工艺是目前工业生产的首选方法， 随着工艺的不断改进，总收率可达60%以上，依嗯唑计算达到94-98%；文献［1 ］采用的是丙氨酸先和盐酸反应，在与草酸、95%乙醇在同一反应器与 苯沸脱水，同步酯化，然后加无水碳酸钠脱去HCL，后与过量的草酸二乙酯进行 草酰化生成N-乙氧草酰丙氨酸乙酯文献［2］采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化制得N-乙氧草酰-L-丙氨 酸乙酯，不用盐酸成盐，减少盐酸对设备的腐蚀和投入，采用浓缩的办法回收溶 剂后进行下步反应，同时也减少了三氯氧磷和三乙胺的用量。
文献［3］维生素B6树脂法脱色工艺不成熟，工业化生产有较大难度本文采用采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化一锅法制备N-乙氧草酰- L-丙氨酸乙酯，加苯三元共沸脱水，不使用盐酸，减少设备腐蚀的投入，减少加 无水碳酸钠脱水步骤，采用浓缩、蒸馏的方法蒸除溶剂后精蒸后进行下步反应， 减少了三氯氧磷和三乙胺的用量，提高了收率，得到满意的结果实验部分：第一部分：N-乙-氧草酰物制备:3L反应瓶，投料L-丙氨酸300g，草酸490g，乙醇550ml,草酸二乙酯 400ml,升温，搅拌，溶解，升温到90度，保温10个小时，溶液成澄清状态，无 固体物保温结束，补加乙醇100ml和苯650ml，开始回流除水，36小时 后，第二次加入草酸二乙酯550ml，继续回流除水4-5天，至反应液水分小于 0.5%，为反应终点反应结束，改蒸馏回收苯醇，至内温到140°C，结束后冷却至常温， 加入苯2500ml，水250ml，用分液漏斗进行分层上层苯层，加入水250ml洗涤一遍，洗涤的水层并入第一次的水 层，用苯250ml反萃取一次，合并苯层进行常压蒸馏回收苯（注意要将水分干 净）蒸馏结束，转移瓶子改减压蒸馏回收草酸二乙酯，至内温达 150C，真空-0.08MPa。
残留物即氮-乙-氧草酰物，得（625g 2.88mol），GC含量95.3%，收率85.4%第二部分：4-甲基-5-乙氧基嗯唑制备环合：3L的反应瓶，投料甲苯800ml，N-乙-氧草酰物228g，三氯氧磷175g，搅拌， 控制温度不超过45度，慢慢加入三乙胺600ml，加毕，升温，升温到80-90度， 开始计时，保温10个小时，保温结束冷却至45度以下，准备水解水解，萃取：反应瓶中加入水400ml （上批套用），搅拌5分钟后静置30分钟分层下层 水层加入甲苯600ml萃取一遍，与上层的甲苯层合并，合并后用水400ml洗涤一 遍，然后去回收甲苯下层水层去回收三乙胺工序蒸馏:将水洗后的甲苯层，进行减压蒸馏回收甲苯，至内温140度，真空-0.08Mpa以上残留物嗯唑酯243g皂化：将嗯唑酯，液碱，水加入反应瓶，进行皂化反应，控制温度45-50度反应半 小时，反应结束需确认PH不低于11,如低于11,需补加液碱，继续皂化一段时 间拉乙醇：皂化结束，减压蒸馏回收乙醇，真空度-0.08 Mpa以上，温度低于85度然 后冷却加入水(是上批的嗯唑套用水)脱羧，水蒸气蒸馏：蒸完后，加盐酸调PH至2-2.5，升温至60-70度反应2小时，然后加入液碱 调溶液PH至8-9，测到后搅拌3分钟，复测无误，进行水蒸气蒸馏得到含水粗嗯 唑。
精蒸：含水粗嗯唑，进行常压蒸馏，蒸出低沸进行分层，分出的水层分去皂化套用， 粗嗯唑套用回下批精蒸，得到4-甲基-5-乙氧基嗯唑108g，收率80.99%第三部分：异丙基-1,3-二氧七环制备1. 称量(756g 10.5mol)异丁醛，(880g 10mol)T烯二醇，量取 600ml 苯2. 称取2g对甲苯磺酸备用3. 反应瓶内加入苯、丁烯二醇，再加入对甲苯磺酸4. 搅拌5分钟后测PH在3~4之间开始滴加丁醛，控制滴加温度在45°C以 下，滴加时间30分钟左右，加完后关闭开关反应瓶内温控制在48-50C继续保 温3h5. 升温至78°C左右开始回流分水，控制温度保持一定的分水速度，期间液 温逐渐升温到124C左右，分水速度明显很慢，分出水的体积约190ml左右为终 点，分水时间约10h6. 升温蒸苯，蒸至内温152C左右，同时苯的体积至少达到投入量的90%以 上约570ml，蒸苯时间2h左右7. 精馏七环：升温精馏，真空下塔顶温在70C之前收低沸主要以苯为主， 待套用至反应分水过程中8. 真空下塔顶温70C〜120C之间收集正沸，直到收不到料为止，精馏时间 3小时，高沸降温后去合成套用。
9. 正沸1273g，收率89.65%，取样测含量95.8%、水分0.3%第四部分：粗品维生素B6制备于反应瓶中加入异丙基-1,3-二氧七环125g，然后加入4-甲基-5-乙氧基嗯 唑9g，升温至145-152C，保温15小时，保温期间每小时还搅拌1 -2分钟，结 束后减压回收七环，真空大于0.09Mpa，反应瓶内成稀糊状，冷却至100C左右， 加入70%以上乙醇17.5ml搅拌溶解，加入0.1mol/l稀盐酸，常温下搅拌2小时， 升温减压回收乙醇，控制真空度N0.06Mpa，料温W80C，控制回收量在500ml 结束，加盐酸调PH至1.2—1.3，复测至PH稳定然后，检验拉醛，控制真空度为大于0.04 Mpa，温度78-80C，时间为2小 时，结束后趁热浓缩，浓缩水至干成稀糊状，加入95%乙醇5ml搅拌溶解，冷却 48小时过滤得维生素B6粗品13.5g，收率82.47%第五部分精制维生素B6粗品10g，水40g，活性炭0.5g升温至80±2C脱色，脱色时间控 制1小时过滤，滤液浓缩至出现雪花状结晶冷却结晶，时间不低于3小时； 最终料液温度不高于25C过滤，80度鼓风干燥3小时的VB6成品8.85g，收率: 88.5%，检测结果符合药典质量标准。
参考文献:[1] .周后元 方姿婷 叶鼎彝 维生素B6嗯唑法合成新工艺[J]中国医药工业杂志，1994,25（9）:385-389[2] .陈天豪李仁宝杨成 维生素B6的合成工艺改进中国医药杂志 2004，35（1）[3] .范云鸽史作清路延龄维生素B6树脂法脱色初探[J]应用化学 2000，17（4）:456-458路龙龙 1980年10月 男，汉族 甘肃省庆阳市，药学助理工程师工学学士学位研究方向：发酵、提炼和合成。