医疗器械临床试验中医疗器械临床试验中的统计学问题的统计学问题季聪华季聪华 F医疗器械临床试验医疗器械临床试验是指临床试验机构按一是指临床试验机构按一定的期限和病例数量要求，对医疗器械的定的期限和病例数量要求，对医疗器械的安全性和有效性进行试验的活动安全性和有效性进行试验的活动F该试验该试验特征特征是根据有限的病人是根据有限的病人样本样本得出结得出结果，对未来有相似情况的病人果，对未来有相似情况的病人总体总体做出统做出统计推断，以确认产品的预期用途是否可以计推断，以确认产品的预期用途是否可以实现、诊断或治疗等方法是否具有安全性实现、诊断或治疗等方法是否具有安全性和和/ /或有效性或有效性F在医疗器械临床试验的全过程（包括试验在医疗器械临床试验的全过程（包括试验方案设计、试验实施、数据管理及统计分方案设计、试验实施、数据管理及统计分析）中均应贯彻统计学原则析）中均应贯彻统计学原则 统计学的作用主要有两个方面：统计学的作用主要有两个方面：F应用统计学原理对医疗器械临床试验相应用统计学原理对医疗器械临床试验相关因素做出合理的、有效的安排，以便关因素做出合理的、有效的安排，以便最大限度地控制试验误差、提高试验质最大限度地控制试验误差、提高试验质量，尽可能做到高效、快速和经济。
量，尽可能做到高效、快速和经济 F对试验结果进行科学合理的分析，保证对试验结果进行科学合理的分析，保证试验结果科学、准确、可信试验结果科学、准确、可信 临床试验中的统计学总体要求临床试验中的统计学总体要求★信——忠实执行SFDA颁布的法规，忠实执行方案，忠实于研究数据；★达——正确进行统计学设计，正确运用统计分析方法，正确表达研究结果；★雅——规范数据管理过程，规范统计分析过程，规范统计分析报告 《《医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定》》（局令第（局令第5 5号）号）对统计学的要求对统计学的要求 v第一章 总则第一章 总则v第三条 本规定所称医疗器械临床试验是指：获得医疗器械临床试验资格的医疗机构（以下称医疗机构）对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程 医疗器械临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性 《《医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定》》（局令第（局令第5 5号）号）J评价指标应围绕安全性和有效性，样本量估算的主要依据应来自于安全性或有效性指标 v第五条 医疗器械临床试验分医疗器械临床试用和医疗器械临床验证 v医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性有效性。
v医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性《《医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定》》（局令第（局令第5 5号）号）J规定了研究设计对照组的设置方法规定了研究设计对照组的设置方法 v第三章 医疗器械临床试验方案v第十条 医疗器械临床试验方案是阐明试验目的、风险分析、总体设计、试验方法和步骤等内容的文件医疗器械临床试验开始前应当制定试验方案，医疗器械临床试验必须按照该试验方案进行 《《医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定》》（局令第（局令第5 5号）号）J试验方案，尤其是总体设计、应有统试验方案，尤其是总体设计、应有统计人员计人员参与参与 v第十四条 医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义 v医疗器械临床试用方案应当证明受试产品理论原理、基本结构、性能等要素的基本情况以及受试产品的安全性、有效性 v医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性 《《医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定》》（局令第（局令第5 5号）号）J明确规定了从统计学意义的角度确定明确规定了从统计学意义的角度确定临床试验例数。
临床试验例数 v第十五条 医疗器械临床试验方案应当包括以下内容： （一）临床试验的题目； （二）临床试验的目的、背景和内容； （三）临床评价标准； （四）临床试验的风险与受益分析； （五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门； （六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析； （七）临床试验持续时间及其确定理由； （八）每病种临床试验例数及其确定理由； （九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置； （十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围； （十一）临床性能的评价方法和统计处理方法； （十二）副作用预测及应当采取的措施； （十三）受试者《知情同意书》； （十四）各方职责 《《医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定》》（局令第（局令第5 5号）号）J试验方案的多项内容需要统计的参与试验方案的多项内容需要统计的参与 v第十七条 医疗器械临床试验应当在两家以上（含两家）医疗机构进行《《医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定》》（局令第（局令第5 5号）号）J明确规定了医疗机构的数量，不少明确规定了医疗机构的数量，不少于两家。
于两家J多中心试验的数据应进行合并统计，多中心试验的数据应进行合并统计，以增大统计效能以增大统计效能 v第六章 医疗器械临床试验报告v 第二十六条 医疗器械临床试验报告应当包括以下内容： （一）试验的病种、病例总数和病例的性别、年龄、分组分析，对照组的设置（必要时）； （二）临床试验方法； （三）所采用的统计方法及评价方法； （四）临床评价标准； （五）临床试验结果； （六）临床试验结论； （七）临床试验中发现的不良事件和副作用及其处理情况； （八）临床试验效果分析； （九）适应症、适用范围、禁忌症和注意事项； （十）存在问题及改进建议 《《医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定》》（局令第（局令第5 5号）号）J试验报告的多项内容与统计有关试验报告的多项内容与统计有关 研究设计中的研究设计中的统计学问题统计学问题 Q在试验开始前应由研究者/申办者及临床试验统计学家共同撰写临床试验方案，该方案包括临床部分和统计学部分Q统计学部分应详尽、明确地说明该研究有关的所有统计方面的研究设计（包括偏倚的控制、研究比较类型、主要疗效评价指标、对照组选择、样本量及其确定依据、研究把握度等）及拟采用的统计分析方法等细节。
总体设计总体设计——偏倚的控制偏倚的控制>偏倚的控制偏倚的控制>偏倚偏倚( Bias) :( Bias) : 是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时, 有关影响因素所致的系统误差, 致使疗效或安全性评价偏离真值>随机化和盲法是控制偏倚的重要措施 >随机化：是使临床试验中的受试验者有同等的机会被分配到试验组或对照组中,而不受研究者或受试者主观意愿的影响,可以使各处理组的各种影响因素（已知的和未知的）分布趋于相似>随机分配表应由统计学专业人员使用国内外公认的统计分析软件产生，且具有可重现性>随机化包括分组随机和试验顺序随机>医疗器械临床试验由于伦理和/或可行性原因，经常无法进行随机分组，此时可考虑非随机的临床试验>当统计分析发现基线变量组间不均衡时，可采用调整中心和基线效应的协方差分析法，或采用目前国际流行的趋势性评分法总体设计总体设计——偏倚的控制偏倚的控制 .为了防止征募病人的研究人员和病人在分组前知道随机分组的方案，一种防止随机分组方案提前解密的方法叫做分组隐匿分组隐匿的原则：Ø随机数字的分配必须在确定纳入一个病人后才能进行；Ø随机分配方案必须隐匿；Ø一个病人随机数字的分配必需一次完成，一旦确定绝对不能更换；Ø一个病人的分组时间应尽可能接近其接受干预开始时间。
总体设计总体设计——偏倚的控制偏倚的控制 >盲法：应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时如果双盲不可行，则优先考虑单盲>医疗器械临床试验由于伦理、可操作性或器械的特殊性，经常无法进行盲法试验，此时可考虑非盲的临床试验但是均应制定相应的控制试验偏倚的措施，使可能的偏倚达到最小例如，主要疗效指标应尽可能客观，尽可能采用中心随机法入选受试者，参与疗效与安全性评价的人员在试验过程中尽量处于盲态，或采用第三方评价的方法等总体设计总体设计——偏倚的控制偏倚的控制 盲法对象盲法对象总体设计总体设计——偏倚的控制偏倚的控制 循证医学对原始研究报告质量的评价关注三个重点：循证医学对原始研究报告质量的评价关注三个重点：所以在研究方案中对于随机化和盲法的表述要清楚、准确、可行所以在研究方案中对于随机化和盲法的表述要清楚、准确、可行方案中也要关注退出、失访等问题，以便能进行统计分析方案中也要关注退出、失访等问题，以便能进行统计分析 >设计类型>平行组设计：受试者随机的分入各个组别，在试验前处于相同的条件，试验中除了器械不同外，其余条件相同>交叉设计：按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各个处理的差异。
总体设计总体设计——设计类型设计类型 随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随随机机分分组组 平行组对照示意图总体设计总体设计——设计类型设计类型 时间方向组组1组组2洗脱期洗脱期 交叉对照示意图交叉对照示意图总体设计总体设计——设计类型设计类型 例：血压计临床试验例：血压计临床试验随随机机分分组组休息休息10分钟分钟试验顺序试验顺序随机随机 >比较类型：>优效性检验：试验器械优于安慰剂（或对照器械）>等效性检验：在一定的界值范围内，试验器械等效于对照器械>非劣效性检验：在一定的界值范围内，试验器械不差于对照器械总体设计总体设计——比较类型比较类型 样本量估算样本量估算♣美国美国FDAFDA的临床研究法规（的临床研究法规（IDEIDE）关于）关于医疗器械试验周期及样本本量的说明医疗器械试验周期及样本本量的说明试验周期试验周期试验评价试验评价试验性质试验性质I期期可行性研究可行性研究试验性研究试验性研究少量患者（少量患者（10-20人）人）II期期上市前审批研究上市前审批研究（（PMA）临床评价）临床评价大量患者大量患者（（100-200人或更多）人或更多）III期期上市后监察上市后监察警戒体系警戒体系大量人群大量人群 ♣药物临床试验规定最低例数： I期：20-30例 II期：100例 III期：300例 IV期：2000例♣我国《医疗器械临床试验规定》第十四条规定：医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。
样本量估算样本量估算 医疗器械与药物的不同医疗器械与药物的不同Z药物起的作用比较单一，起治疗或预防作用(干预试验)，所以可以规定最小样本量Z医疗器械品种较多，作用类型不同，有治疗的、有诊断的、有辅助功能的，所以很难用同一标准来规定所以只能根据特定的医疗器械属性来具体情况具体处理 临床试验样本含量估计的有关影响因素临床试验样本含量估计的有关影响因素影响因素一般性说明设计类型包括处理组数、各组的分配比例以1：1的两组试验居多优效/等效/非劣效主要指标的性质及变异情况是计量指标还是分类指标，以及其变异程度根据预试验或文献资料估算临床上认为有意义的差值由主要研究者决定检验假设单侧还是双侧允许的I型和II型错误概率I型概率错误常用0.05 ，II型概率错误应低于0.20预期的失访率允许有一定的失访率，但要给予估计预期的非依从对象比例要估计出不依从者的比例样本量估算样本量估算 Ø治疗组与对照组样本量比为治疗组与对照组样本量比为1：：1的情况的情况ØPT：试验组率；：试验组率；ØPC：对照组率；：对照组率；Øαα：第：第I类误差；类误差；Øββ：第：第II类误差主要效应指标为率指标：样本量计算公式（优效）主要效应指标为率指标：样本量计算公式（优效）样本量估算样本量估算 Ø治疗组与对照组样本量比为治疗组与对照组样本量比为1：：1的情况的情况ØPT：试验组率；：试验组率；ØPC：对照组率；：对照组率；ØΔΔ：有临床意义的差值，即如果两组率的差别不超过：有临床意义的差值，即如果两组率的差别不超过ΔΔ时，这时，这种差别是没有临床意义的。
种差别是没有临床意义的Øαα：第：第I类误差；类误差；Øββ：第：第II类误差等效：等效：非劣效：非劣效：主要效应指标为率指标：样本量计算公式（等效主要效应指标为率指标：样本量计算公式（等效/ /非劣效）非劣效）样本量估算样本量估算 单单/双侧双侧概率概率0.010.050.100.20单侧单侧2.3261.6451.2820.842双侧双侧2.5761.9601.6451.282样本量计算的取值问题样本量计算的取值问题1、、α，，β★一般一般αα取取0.050.05，，ββ应不大于应不大于0.200.20，通常取值，通常取值0.100.10和和0.200.20样本量估算样本量估算 ØP PT T：试验组率：试验组率: :优效性时适用优效性时适用ØP PC C：对照组率：对照组率: :来源于参考文献来源于参考文献样本量计算的取值问题样本量计算的取值问题2 2、、 P PT T ，， P PC C样本量估算样本量估算 Ø在进行等效性检验和非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），该界值不应超过临床上能接受的最大允许差别范围Ø非劣性界值目前还没在相应的指导原则中明确定义。
有时通过既往临床经验选定这个界值也是难以清楚定义样本量计算的取值问题样本量计算的取值问题3 3、、 △△样本量估算样本量估算 Ø非劣非劣/ /等效效界值的定义等效效界值的定义Ø等效或非劣效界值应由主要研究者从临床角度决定，而不应由生物统计专业人员决定ØICH E9定义：这个界值是临床上能接受的最大差别，并且应当小于阳性对照器械的优效性试验所观察到的差异Ø一般取10%左右；或取阳性对照组率的10%样本量计算的取值问题样本量计算的取值问题3 3、、 △△样本量估算样本量估算 (α=0.05，，β=0.10)对照组率(Zα=1.645，，Zβ=1.282) (α=0.05，，β=0.20)对照组率(Zα=1.645，，Zβ=0.842) (α=0.05，，β=0.10)(Zα=1.645，，Zβ/2=1.645)等效性检验等效性检验 (α=0.05，，β=0.20)(Zα=1.645，，Zβ/2=1.282)等效性检验等效性检验 (α=0.05，，β=0.10)(Zα=1.645，，Zβ=1.282)非劣效性检验非劣效性检验 (α=0.05，，β=0.20)(Zα=1.645，，Zβ=0.842)非劣效性检验非劣效性检验 μT：试验组均数；μC：对照组均数；σ：试验组与对照组的合并方差；α：第I类误差；β：第II类误差。
主要效应指标为计量指标：样本量计算公式（优效）主要效应指标为计量指标：样本量计算公式（优效）样本量估算样本量估算 Δ：有临床意义的差值，即如果两组均数的差别不超过Δ时， 这种差别是没有临床意义的；σ：试验组与对照组的合并方差；α：第I类误差；β：第II类误差等效：等效： 非劣效：非劣效： 主要效应指标为计量指标：样本量计算公式（等效主要效应指标为计量指标：样本量计算公式（等效/ /非劣效）非劣效）样本量估算样本量估算 样本量估算样本量估算样本量计算的样本量计算的Δ取值问题取值问题y两个均数比较, Δ可酌取1/5-1/2个标准差，或对照组均数的1/10-1/5y也可以根据既往经验，例如血压可取5mmHg 主要效应指标为定量指标的样本量估计方案主要效应指标为定量指标的样本量估计方案方案方案样本估计参数样本估计参数估计样本量估计样本量ααββ△△标准差标准差非劣非劣等效等效10.050.124698420.050.12615418930.050.144172140.050.146394750.050.224496360.050.22611114170.050.244121680.050.2462835样本量估算样本量估算 诊断试验诊断试验W评价一个诊断试验通常采用比较分析法，即以一个当前公认最好的、准确性相对好的、可靠的方法作为比较的标准，即金标准，如病理检查、手术探查、特殊影像学检查，也可应用由专家制定并得到公认的临床诊断标准为金标准。
W诊断试验的评价指标为阳性符合率（灵敏度）、阴性符合率（特异度）、KAPPA值等样本量估算样本量估算 金标准金标准金标准金标准目目目目标标标标人人人人群群群群病人病人病人病人非非非非病病病病人人人人待评价诊待评价诊待评价诊待评价诊断性医疗断性医疗断性医疗断性医疗器械器械器械器械评价指标评价指标评价指标评价指标 诊断试验原理诊断试验原理诊断试验原理诊断试验原理＋＋＋＋－－－－＋＋＋＋－－－－样本量估算样本量估算 诊断试验的样本量估算诊断试验的样本量估算Ø待评试验的灵敏度Ø待评试验的特异度Ø显著性检验水平αα，一般为0.05Ø容许误差δ，一般为0.05～0.10 Ø可用近似公式： 待评价方法的灵待评价方法的灵敏度或特异度敏度或特异度正态分布中累积概率正态分布中累积概率等于等于αα／／2 2时的时的ΖΖ值值Ø试验组与对照组均不少于试验组与对照组均不少于3030例（例（P=0.98P=0.98））ØP=0.97P=0.97，，N=45N=45ØP=0.96P=0.96，，N=59N=59ØP=0.95P=0.95，，N=73N=73ØP=0.90P=0.90，，N=138N=138样本量估算样本量估算 医疗器械临床试验医疗器械临床试验统计分析统计分析 数据管理数据管理Q数据的正确性对保证临床试验的质量极为重要，因此必须十分重视。
认真进行监查及数据管理能及早发现问题，并尽可能避免问题的发生和再现Q研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表Q监查员须监查试验的进行是否遵循试验方案，确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正Q经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员应根据病例报告表和统计分析计划书的要求制订数据管理计划，并在第一份病例报告表送到前，由数据管理员建立数据库Q数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核，再交由两名操作员独立输入数据库中，并用软件对两份输入结果进行比较如有不一致，需查出原因，加以更正 统计分析数据集统计分析数据集★意向性分析原则（ITT），是随机对照试验设计、实施和分析过程中的一种策略和原则，指不论在试验中实际发生了什么情况，均按最初分组情况进行结果分析★全分析集（FAS）★符合方案集（PPS）★安全评价数据集（SS） 统计分析内容统计分析内容★脱落情况分析★一般人口学资料★基线资料★有效性评价★安全性评价 计量资料的常用统计学比较方法计量资料的常用统计学比较方法比较比较组（次）数组（次）数正态（或近似）分布正态（或近似）分布非正态分布非正态分布组间比较组间比较两组两组t t检验或方差分析检验或方差分析Mann-Whitney UMann-Whitney U检验检验多组多组方差分析方差分析KruskalKruskal-Wallis H-Wallis H检验检验组内比较组内比较两次两次配对配对 t t 检验检验WilcoxonWilcoxon检验检验多次多次重复测量方差分析重复测量方差分析Friedman Friedman 检验检验统计分析方法统计分析方法 计数资料的常用统计学方法计数资料的常用统计学方法资料类型资料类型二分类二分类多分类有序资料多分类有序资料多分类无序资料多分类无序资料统计方法统计方法x x2 2检验检验秩和检验秩和检验RIDITRIDIT分析分析RΧC xRΧC x2 2检验检验举例举例有效有效无效无效- -、、+ +、、++++、、++++++、、++++++++治愈、显效、有效、无效治愈、显效、有效、无效职业：工人、农民、公务员职业：工人、农民、公务员疾病系统：呼吸、消化、心疾病系统：呼吸、消化、心内内统计分析方法统计分析方法 基线、中心调整的方法基线、中心调整的方法★计量资料：协方差分析★分类资料：CMH法统计分析方法统计分析方法 医疗器械计分评价资料的处理医疗器械计分评价资料的处理u计分资料特点：u分值设定依赖性于有序分类;u很多情况，设定的分值不会出现，甚至变成二分类资料。
u处理：u总分按计量资料处理，分项情况应根据资料特征灵活掌握统计分析方法统计分析方法 没有记录就没有发生! Thank you very much!Thank you very much!谢谢谢谢您您的的光光临临！！ 。