第二章 参照答案 ﻫ1．巴比妥类药物的一般合成措施中,用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时,当两个取代基大小不同步,应先引入大基团，还是小基团?为什么?答:当引入的两个烃基不同步，一般先引入较大的烃基到次甲基上经分馏纯化后，再引入小基团这是由于，当引入一种大基团后，因空间位阻较大,不易再接连上第二个基团,成为反映副产物同步当引入一种大基团后,原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差别较大,也便于分离纯化2.试阐明异戊巴比妥的化学命名答.异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体按照命名规则，应把最能表白构造性质的官能团酮基放在母体上为了表达酮基(=O)的构造,在环上碳２,4，6均应有连接两个键的位置,故采用添加氢(Ａｄded Hyｄrogen）的表达措施所谓添加氢，事实上是在原母核上增长一对氢（即减少一种双键),表达措施是在构造特性位置的邻位用带括号的H表达本例的构造特性为酮基，因有三个，即表达为2,4,6-(1Ｈ,3H,5H）嘧啶三酮2,4，６是三个酮基的位置,1,3,5是酮基的邻位ﻫ该环的编号依杂环的编号,使杂原子最小，则第五位为两个取代基的位置,取代基从小排到大，故命名为5-乙基-5（3-甲基丁基)-2,4,6 (1H，３H，5H) 嘧啶三酮。
3．巴比妥药物具有哪些共同的化学性质?．ﻫ答：1）呈弱酸性,巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性２)水解性，巴比妥类药物因含环酰脲构造,其钠盐水溶液,不够稳定,甚至在吸湿状况下,也能水解３)与银盐的反映，此类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀４）与铜吡啶试液的反映,此类药物分子中具有-CONＨCOＮHCO-的构造,能与重金属形成不溶性的络合物,可供鉴别4.为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小，酸性较强,在生理pH时，几乎所有解离,均无疗效如5位上引入两个基团,生成的５,5位双取代物,则酸性大大减少,在生理pH时,未解离的药物分子比例较大,这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用ﻫ5．如何用化学措施区别吗啡和可待因?答．运用两者还原性的差的差别可区别区别措施是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡的还原性,析出游离碘呈棕色,再加氨水,则颜色转深，几乎呈黑色可待因无此反映。
6.合成类镇痛药的按构造可以提成几类?这些药物的化学构造类型不同,但为什么都具有类似吗啡的作用? 答：合成类镇痛药按构造可分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类它们虽然无吗啡的五环的构造,但都具吗啡镇痛药的基本构造,即:(1)分子中具有一平坦的芳环构造２)有一种碱性中心,能在生理ｐH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦构造在同一平面3）具有哌啶或类似哌啶的空间构造,而烃基部分在立体构型中,应突出在平面的前方故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用7．根据吗啡与可待因的构造，解释吗啡可与中性三氯化铁反映，而可待因不反映，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反映的因素？答:从构造可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键由于酚可与中性三氯化铁反映显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反映但醚在浓硫酸存在下,加热，醚键可断裂重新生成酚羟基,生成的酚羟基可与三氯化铁反映显蓝紫色8.试阐明地西泮的化学命名答：含稠环的化合物,在命名时应选具有最多合计双键的环系作母体，再把最能表白构造性质的官能团放在母体上地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有５个双键，环上尚有一种饱和位置应用额外氢（Iｎdicaｔed Hydrogeｎ 批示氢）表达饱和位置，以避免浮现歧义。
表达的措施为位置上加Ｈ，这样来区别也许的异构体１H-苯并二氮杂卓 2H-苯并二氮杂卓 ３H-苯并二氮杂卓 地西泮ﻫ此外地西泮的母环上只有4个双键,除用额外氢表达的一种外,尚有两个饱和位置采用加氢碳原子来表达根据命名原则,优先用额外氢表达构造特性的位置，在本例中为2位酮基的位置，其他两个饱和位置1、3位用氢(化)表达故地西泮的命名为1－甲基-５-苯基-7-氯-1,3－二氢-2H-1，４－苯并二氮杂卓－2－酮其中杂环上１，4-代表氮原子的位置ﻫ9.试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的因素答：镇定催眠药在上个世纪６０年代前,重要使用巴比妥类药物,因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在６0年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范畴大,对呼吸克制小，在60年代后逐渐占主导唑吡坦的作用类似苯并氮卓,但可选择性的与苯并氮卓ω1型受体结合，具有强镇定作用,没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的也许性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大ﻫ１0.请论述说普罗加比（Pragabide）作为前药的意义答.普罗加比在体内转化成γ一氨基丁酰胺,成ＧAＢA(γ一氨基丁酸)受体的激动剂,对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。
由于γ一氨基丁酰胺的极性太大,直接作为药物使用,因不能透过血脑屏障进入中枢,即不能达到作用部位,起到药物的作用为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障第三章 参照答案ﻫ１．合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学构造有哪些异同点?答: 相似点:①合成M胆碱受体激动剂与大部分合成Ｍ胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分;②这两部分相隔2个碳的长度为最佳不同点：①在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂一般无取代；②酯基的酰基部分,激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基,而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环;③氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；④大部分合成Ｍ胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基，激动剂没有;⑤一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O－替代或去掉，激动剂不行总之,合成M胆碱受体激动剂的构造专属性要大大高于拮抗剂 2．论述从生物碱类肌松药的构造特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类N胆碱受体拮抗剂的设计思路答: 生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的构造特点,即双季铵构造,两个季铵氮原子相隔10~12个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，此外多数还都具有苄基四氢异喹啉的构造。
以此构造为基本，人们从加速药物代谢的角度,设计合成了苯磺阿曲库铵(Ａtrａｃｕrium Beｓyｌate)为代表的一系列异喹啉类神经肌肉阻断剂Atracurium Besiｌate具有分子内对称的双季铵构造,在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Ｈofmａnn消除反映,以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反映，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性,解决了其她神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷——蓄积中毒问题在体内生理条件下Hofｍaｎn消除反映可简示如下： ﻫx＝吸电子基团ﻫ3．构造如下的化合物将具有什么临床用途和也许的毒副反映?若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何?ﻫ答：氮上取代基的变化重要影响拟肾上腺素药物对a受体和β受体作用的选择性当氮上甲基取代时，即肾上腺素,对a受体和β受体均有激动作用，作用广泛而复杂,当某种作用成为治疗作用时，其她作用就也许成为辅助作用或毒副作用肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强,心率加快,心输出量增长,收缩血管，升高血压,舒张支气管平滑肌等重要作用临床重要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救不良反映一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。
将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素,为非选择性β受体激动剂,对a受体几无作用，对心脏的β1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2受体均有激动作用临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停常用不良反映有心悸、头痛、ﻫ皮肤潮红等ﻫ４．苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之答： 苯乙醇胺类与肾上腺素受体互相结合时,通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、β－羟基三个部分与受体发生三点结合这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配,对药物作用强度影响很大只有β碳是Ｒ构型的异构体可满足受体的空间规定,实现上述三点结合，而其S构型异构体因其β一羟基的位置发生变化,与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱5．典型Ｈ1受体拮抗剂有何突出不良反映？为什么？第二代Ｈ１受体拮抗剂如何克服这一缺陷?答： 典型Ｈ1-受体拮抗剂最突出的毒副反映是中枢克制作用,可引起明显的镇定、嗜睡产生这种作用的机制尚不十分清晰，有人觉得这些药物易通过血脑屏障,并与脑内Ｈ1受体有高度亲和力,由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反映而致中枢克制第二代Ｈ1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇定性抗组胺药。
如AcｒiＶasｔiｎe和Cｅtｉriziｎe就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇定作用的而Mizolastine、C1emaｓtinｅ和Ｌoratadiｎｅ则是对外周H1受体有较高的选择性,避免中枢副作用ﻫ6．典型Ｈ1受体拮抗剂的几种构造类型是互相联系的试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的构造变化答： 若以ＡrＣH２(Aｒ’)NＣH2CH2NRR’表达乙二胺类的基本构造,则其ＡrCＨ2(Aｒ’)Ｎ一部分用Ar(Ar’)CHO一替代就成为氨基醚类;用Ar(Ａr’）CH一替代就成为丙胺类,或将氨基醚类中的－Ｏ－去掉，也成为丙胺类;将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自构造中同原子上的两个芳环Ar(Ａr’)的邻位通过一种硫原子或两个碳原子互相连接,即构成三环类;用Ar(Ａr’)ＣHＮ一替代乙二胺类的AｒCH2(Ar’)N一,并将两个氮原子构成一种哌嗪环,就构成了哌嗪类ﻫ７．从Pｒocaiｎｅ的构造分析其化学稳定性，阐明配制注射液时注意事项及药典规定杂质检查的因素答:Procａｉｎe的化学稳定性较低，因素有二其一,构造中具有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。
其二，构造中具有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化因此注射剂制备中要控制到稳定的PH范畴3.5~５．0,低温灭菌(１00℃,30ｍin)通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂Proｃａine水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,因此中国药典规定要检核对氨基苯甲酸的含量第四章 参照答案1．以Propｒaｎolol为例，分析芳氧丙醇类ｂ－受体阻滞剂的构造特点及构效关系ﻫ答:Ｐｒopｒanoｌoｌ是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β一受体阻滞剂，构造中具有一种氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，１位是异丙氨基取代、３位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不同样，左旋体活性不小于右旋体,但药用其外消旋体ﻫ为了克服Propraｎolol用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏克制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用,以Propranolｏl为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的构造都是由三个部分构成：芳环、仲醇胺侧链和N一取代基,并具有相似的构效关系:1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环,环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6－同步取代时活性最佳。
2．氧原子用S、CH2或NCＨ3取代，作用减少３．C2为S构型，活性强,R构型活性减少或消失4.Ｎ一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活。