药物成瘾行为的脑机制及其研究进展 药物成瘾行为的脑机制及其研究进展 【英文标题】DRUG ADDICTION BEHAVIOR AND ITS POTENTIAL BIOLOGICALMECHANISM Sui Nan/Chen Jing Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences,Beijing 100101 【标题注释】中科院生物科学与技术特别支持费、国家自然科学基金（39970256）、中科院留学回国择优资助（STZ97—2—09） 【作 者】隋南/陈晶 【作者简介】隋南、陈晶，中国科学院心理研究所，北京 100101 【内容提要】药物成瘾是脑内相关核团和细胞在药物反复作用下发生适应性变化的时间依赖过程成瘾的适应性学说从cAMP水平调节、阿片和多巴胺受体与G蛋白家族耦联等方面， 为成瘾形成机制提供了最基本的生物学范畴的理论解释实验证据在一定程度上揭示了从给药到耐受、敏感、依赖，再到撤药症状的生物变化过程然而，阐明从急性给药到特殊脑区持续性的适应机制仍然是当前成瘾研究最具挑战性的目标之一 【英文摘要】Drug addiction is a time- dependent course during whichspecific nucleus or cells in the brain adapt to repeatedexposure to the drugs. The possi ble mechanism of addiction isexplained basically and biologically by adapta tion of cAMPpathway signaling, opioid and DA receptor-G protein coupling,etc . Biological changes from the acute effects of drugs totolerance, sensitiz ation, dependence and withdrawal syndromeshave been revealed by much evidence . But at present it isstill one of the greatest challenges to expl icate themechanism of long-term adaptation in specific brain regions. 【关 键 词】药物成瘾/适应性/G蛋白耦联/中脑边缘多巴胺系统/糖皮质激素。
drug addiction/adaptation/G- protein coupling/mesolimbicdopamine system/glucocorticoids.分类号 B845.4药物成瘾是反复给药后，脑内相关神经元为对抗药物急性强化作用（reinforcement）而发生适应性变化（adaptation）的过程[1]急性给药后数分钟至数小时，药物可通过不同机制使相关脑区多巴胺（DA）含量增加，从而抑制脑内多种类型神经元内环磷酸腺苷（cAMP）酶活性而慢性反复给药数日至数年，脑内多种核团特别是边缘中脑多巴胺系统（mesolimbic dopamine system, MLDS）相关核团则发生持续的对抗性适应反应，包括cAMP信号通路、阿片类受体和DA受体活性、多种神经元之间递质活动的相应变化等适应性变化的潜在机制之一可能是转录调节因子引起的基因表达的改变， 这种改变在边缘中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA ）的DA 能神经元及其投射区伏隔核（nucleus accumbens, NAc）尤为突出[2，3]DA或吗啡受体与G 蛋白家族的耦联（receptor－G protein coupling）及受体后信号系统效应，仍然是成瘾脑机制研究活跃的领域。
阐明从急性给药反应到特定脑区持续性的长时程适应性变化的机制，是当前成瘾研究最具挑战性的目标之一长时程戒断（longterm abstinence ）过程中记忆系统和下丘脑—垂体—肾上腺轴活动正在成为人们关注的热点 1 细胞分子水平的适应性变化神经元的适应性变化有的存在时间较短（数小时至数日），与相对短暂的表现如躯体撤药症状及药物敏感性的变化有关；有的则存在时间较长（数日至数年甚至终身），可能与持久的药物渴求（drug craving）等表现有关目前的研究提示：神经元适应性变化主要与cAMP通路功能上调，受体—G蛋白耦联及基因表达改变有关 1.1 cAMP通路功能上调阿片类药物可使神经元内cAMP信号转导通路活动增强，包括腺苷酸环化酶（AC）、 cAMP —依赖蛋白激酶A （cAMP—dependent proteinkinase A, PKA）及相关分子浓度的增加， 以对抗阿片类药物对神经元的急性抑制作用撤药后，已被上调的cAMP通路仍然维持其功能的亢进，从而引发机体相应的依赖和撤药症状初级感觉神经元在撤药时cAMP通路上调，可使蓝斑（locus ceruleus, LC）谷氨酸能神经元活动增强，并激活非选择性阳离子通道，使其内在放电频率增加。
基于LC的细胞及生化同源性的特征，研究发现阿片制剂慢性给药选择性上调两种AC：AC[,Ⅰ]和 AC[,ⅤⅢ][4]向LC直接注入cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponse element binding proteins, CREB ）的反叉低聚核苷酸（antisense oligonucleotides）能阻止吗啡诱导的AC[,ⅤⅢ]增加， 因而AC[,ⅤⅢ]上调有可能由CREB介导但AC[,1]和PKA亚单位的上调似乎并不依赖CREB，其诱导机制尚未明确NAc在慢性给予阿片制剂、可卡因或酒精时也发生cAMP通路上调[ 1，2]有报道表明，慢性给予阿片制剂或兴奋剂可改变NAc 及相关纹状体区的CREB的磷酸化或CREB表达[5，6]阿片肽基因含有cAMP反应元件（cAMP response element, CRE），其可能是慢性给药后CREB调节的潜在靶区慢性给药也可使VTA和导水管周围灰质（periaquedutal gray, PAG）GABA能神经元cAMP通路上调[7，8]在撤药时引起GABA 释放增加，并减弱相关的DA能和5—羟色胺（5—HT）能神经元的放电，从而导致躯体、情绪和动机等方面的撤药症状。
1.2 受体—G蛋白耦联阿片和DA受体是阿片类药物急性作用的关键中介，同属受体—G 蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白）耦联家族给予相应的受体激动剂后，其耦联效应在短时程内可发生复杂的脱敏及下调，可能缘于受体的磷酸化[2]另一种可能机制是G蛋白亚单位或其它一些G 蛋白功能调节蛋白发生了适应性变化有证据表明，Gi／o蛋白的α亚单位可启动阿片与D[,2]样DA受体的耦联机制，但在某些特定脑区慢性给予阿片类药物或可卡因时，其表达程度降低[9]其它方式的G蛋白α亚单位适应性变化也有报道，如调节G蛋白α亚单位功能的蛋白，包括G蛋白的β、γ亚单位和G蛋白信号转导调节因子（regulators of G protein signaling,RGS）RGS可能通过激活α亚单位内三磷酸鸟苷酶（GTP酶）的活性而调节α亚单位功能[10]近来已发现至少18种与调节Gi／oα亚单位功能有关、并在脑内呈高度特异性表达的RGS蛋白异型[2] 1.3 长时程适应机制实验证据已经提示了一些十分重要的可能性：长时程适应包含了多种神经递质、受体、离子通道、蛋白激酶活性及其基因表达的改变并且这些改变最终可导致受体状态、突触传递以及神经元结构的可塑性变化。
慢性给药时，相关脑区神经元转录调节因子Fos和Jun家族对多种蛋白的诱导作用弱化；同时一种新的Fos样蛋白— 慢性 Fos 相关抗原 （Fosrelated antigens, FRAs）逐渐聚集FRAs为FosB 片断的异构体，基于反复给药后它们在脑内的聚集及其生物活性状态的稳定性，而被认为可能是长时程适应的分子开关[2]亦有相当的证据表明，cAMP 转录调节因子CREB可能是启动长时程适应的另一个有效环节[11]这些长时程适应过程与长时程记忆（long－term memory ）的保持、激活或启动的细胞分子机制极其相似，因而正在引起研究者极大的关注谷氨酸的活动可能在对抗药物持续耐受和敏感性方面发挥作用 N—甲基—D—天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂PCP（phencyclidine ）和MK—801可强化和激活成瘾反应[12]在慢性给予阿片制剂、 可卡因或酒精后，VTA中DA能神经元对α—氨基羟甲基恶唑丙酸（AMAP ）受体刺激的反应性增强，该区域AMPA受体亚单位表达增加[13]采用病毒载体基因转移方法，选择性增强特异性AMPA受体亚单位的表达，同样使实验动物对吗啡的强化效应和运动激活作用的敏感性提高[14]。
成瘾的一些持续性表现可能还与某些神经营养因子有关[2，15] 将神经营养因子直接注入特定脑区，可阻止和反转慢性给药后发生的特异分子适应性变化另外，慢性给药可改变神经营养因子信号联激反应过程中一些相关蛋白的浓度 2 成瘾行为与脑从成瘾表现中复杂的认知、情绪和动机成分，可以推测适应性变化还可能发生于MLDS以外的其它脑区由于各脑区存在复杂的细胞异源性，尚未能以生化方法确定它们的适应性改变对不同脑区在成瘾过程中的作用，目前资料基本来自行为与药物强化作用之间关系的研究成瘾与非成瘾脑之间的比较发现，成瘾脑在代谢活动、受体的效能、基因表达、对环境提示的反应方面均有明显异常[16]另外，临床研究表明可卡因或兴奋剂滥用引起持续的神经和精神损伤，并可能引起神经元变性包括多部位或全皮层缺血、出血、梗死、眼神经病、皮层萎缩、识别损伤、情绪和运动障碍表现为认知能力及动机缺陷、视力损伤、行为去抑制、注意缺陷、情绪不稳、抑郁、 缺乏快感和持续的运动障碍等[17] 2.1 相关脑区及功能回路用6—羟DA分别损毁NAc和VTA， 观察对可卡因静脉自身给药（self—administration, SA）行为的影响[18]，发现VTA中DA 能神经元投射到前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）和嗅结节的DA能纤维也被破坏，并也对可卡因的SA产生影响，即PFC中DA 能受体也部分介导可卡因的强化作用。
在研究海马与强化作用的关系时发现， 初次用药的（naive）大鼠能很快建立强啡肽A在海马CA[,3]区的颅内SA行为[19]如果同时给予非选择性阿片制剂拮抗剂纳络酮（naloxone ）可阻止颅内SA发生，进一步研究证实海马CA[,3]区μ阿片受体是阿片制剂的重要靶区[18]而将D—Ala2—Met—脑啡肽（人工合成的长效脑啡肽类似物）直接注入外侧下丘脑（lateral hypothalamus,LH ）后部也具有强化作用，纳络酮对其也有阻断作用[20]近来的观察还提出泛杏仁核结构（extended amygdala ）——基底前脑（basal forebrain）内几个形态学、 神经化学和纤维联系上具有相似性的结构，与药物的急性强化作用和慢性适应性变化都有关[21，22]主要包括NAc壳和杏仁核中央核（CNA）它们接受来自杏仁核基底外侧、额叶皮层和海马的神经输出并向腹侧苍白球中间部分及LH投射NAc壳中DA参与大多数滥用药物的急性强化作用CNA的GABA能和阿片能机制可参与酒精的急性强化作用CNA 还可参与脑奖赏系统的适应性变化慢性给药能改变杏仁核中促肾上腺皮质激素释放因子和阿片促黑激素皮质素原的基因表达，可能有长时程维。