1Chapter 7 biochemical genetics 2conceptionnmolecular disease：：由由于于基基因因突突变变导导致致蛋蛋白白质质分分子子结结构构或或数数量量异异常常，，从从而而引引起起机机体体一一系系列列病病理理变变化化，，并并产产生生功功能能障障碍的一类疾病称分子病碍的一类疾病称分子病ninborn error metabolism：先天性代：先天性代谢差错病谢差错病 3Sortsn①hemoglobinopathy；n②abnormal plasma protein；n③abnormal enzyme;n④immunodeficiency;n⑤receptor disease;n⑥membrane protein disease 4第一节 Hemoglobinopathy 5Hemoglobinopathy血红蛋白病n指指由由于于hemoglobin(Hb)合合成成异异常常而而引引起起的的疾病分为：疾病分为：n1. Abnormal hemoglobin :珠珠蛋蛋白白基基因因异异常常而导致珠蛋白肽链而导致珠蛋白肽链结构与功能结构与功能异常。
异常n2. thalassemia：：又又称称珠珠蛋蛋白白生生成成障障碍碍性性贫贫血血，，珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺失失或或缺缺陷陷导导致致珠珠蛋蛋白白肽肽链链合成速率降低合成速率降低n种类多，携带者多（种类多，携带者多（1亿）亿） 6一、血红蛋白珠蛋白血红蛋白 7 (1)类α珠蛋白基因簇：ζ Ψζ Ψαζ Ψζ Ψα1 1 αα2 2 α α1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期n位于位于16p13.33~16p13.11，，nαα1 1和和αα2 2编码编码2条条αα珠蛋白链，珠蛋白链，ζζ基因编码基因编码ζζ珠珠蛋白链蛋白链(仅胚胎期仅胚胎期)，，Ψ为假基因为假基因(pseudogene)，不编码蛋白不编码蛋白Ψ: psi, 23; ζ: zeta, 6; ε: epsilon, 5; δ: sigma, 18; 8 (2)类β珠蛋白基因簇： ε Gγ Aγ Ψβε Gγ Aγ Ψβ1 1 δ β δ β胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期n位于位于11p15.5n只有只有1个个ββ珠蛋白基因珠蛋白基因(ββ)。
除除ΨβΨβ1 1外，分外，分别编码别编码εε珠蛋白链、珠蛋白链、γγ珠蛋白链，珠蛋白链，δδ珠蛋珠蛋白链和白链和ββ珠蛋白链珠蛋白链 9 (3)类α与β珠蛋白基因簇：ζ Ψζ Ψαζ Ψζ Ψα1 1 αα2 2 α α1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 ε Gγ Aγ Ψβε Gγ Aγ Ψβ1 1 δ β δ β胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期 10人体发育过程中血红蛋白的演变n胚胎期 出生 出生后εεδδββγγζζαα 11二.血红蛋白变异 12（一）血红蛋白变异体 13 (1)单个碱基置换：nββ6 6的的 GAGDNA突突 变变 为为 GTGDNA，， 使使GAGmRNA(谷谷)变变成成GUGmRNA(缬缬)，，形形成成HbS(镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病)；；nββ145145由由UAU(酪酪) →→UAA(终终止止密密码码)无无义义突变形成突变形成Hb Mckees-Rock病。
病 14 (2)终止密码突变：n如如αα142由由UAA(终终止止密密码码) →→CAA(谷谷氨氨酰酰胺胺)突突变形成变形成Hb Constant Spring病 15 (3)移码突变：n如如αα139的的AAA或或AAG缺缺失失一一个个A或或G,便便使使αα147上上出出现现新新的的终终止止密密码码(UAG)，，造造成成αα链链增增加加了了5个个氨氨基基酸酸，，可可形形成成Hb Wayne病 16 (4)整码突变：n如如αα116插插入入3个个与与αα117~αα119相相同同的的密密码码子子(苯苯丙丙-苏苏-脯脯)，，肽肽链链上上出出现现重重复复顺顺序序，，可形成可形成Hb Grady病；病；nββ9191~ββ9595缺缺失失5个个密密码码子子，，将将导导致致Hb Gum Hiu病 17 (5)融合基因(fusion gene)：n如如Hb Lepore和和Hb anti-Lepore病n2条条ββ链错误联会交换形成融合基因链错误联会交换形成融合基因n一一条条链链缺缺失失δδ和和ββ基基因因而而被被δβδβ融融合合基基因因替替代代(Hb Lepore)；；n另另一一条条链链在在δδ和和ββ基基因因之之间间多多出出δβδβ融融合合基基因因(Hb anti-Lepore)。
18 (5)融合基因(fusion gene)：δδββδδ βββ δ 19（二）异常血红蛋白病 201. Sickle Cell anemia，HbS 21 (1)HbS临床表现：n阻阻塞塞微微循循环环引引起起局局部部缺缺血血缺缺氧氧甚甚或或坏坏死死，，产产生生痛痛性性危危象象(腹腹痛痛、、关关节节痛痛等等)，，可可导导致致肝肝、、肾肾、、神神经经等等不不同同器器官官的的病病变变同同时时，，镰镰变变红红细细胞胞的的细细胞胞膜膜易易受受损损破破裂裂，，可可导导致致进进行行性性溶溶血血性性贫贫血血患患者者多多在在成成年前死亡年前死亡 22 (2)HbS发病机理：nββ6 6亲亲水水谷谷氨氨酸酸为为疏疏水水的的缬缬氨氨酸酸替替代代，，使使溶溶解解度度低低高高的的血血红红蛋蛋白白变变成成溶溶解解度度低低的的HbS，，其其外外部部出出现现一一疏疏水水区区，，在在脱脱氧氧下下形形成成棒棒状状，，导导致致红红细细胞胞镰镰变变(扭扭曲曲成成镰镰刀刀状状)而而不不能能通通过过微微循循环环；；使使血血液液粘粘滞滞性性增增加 23 (3)HbS的基因型与表现型：n①①纯纯合合子子HbS/HbS，，无无正正常常的的HbA，，病病情情严严重，为重，为HbS症；症；n②②杂合子杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势具有杂合子优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。
高度抗疟 242、Hb C病（AR） 253、Hb M病n遗传性高铁血红蛋白血症（遗传性高铁血红蛋白血症（AD）：）：n继发性红细胞增多继发性红细胞增多n紫绀紫绀 264、Hb Bristoln不稳定血红蛋白病病（不稳定血红蛋白病病（AD）：）：nHeinz小体溶血性贫血小体溶血性贫血 27三、珠蛋白生成障碍性贫血n又称地中海贫血又称地中海贫血(thalassemia)n由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺失失或或突突变变，，导导致致某某种种珠珠蛋蛋白白链链的的合合成成速速率率降降低低或或完完全全抑抑制制，，造造成成αα链链和和非非αα链链合合成成不不均均衡衡，，引引起起溶溶血性贫血血性贫血n分分αα地贫和地贫和ββ地贫地贫 28 （一）α地贫常见疾病（AD） 29 1. α基因突变类型n①①αA单倍型：单倍型： 2个个α基因正常基因正常n②②α0单倍型：单倍型：2个个α基因异常基因异常n③③α+单倍型：单倍型： 1个个α基因异常基因异常n如如αT 30 2. α地贫的基因型 ：n①①纯合子：由两个同种单倍型构成纯合子：由两个同种单倍型构成nα0地贫纯合子为地贫纯合子为α0／／α0 (－－／－－－－／－－)nα +地贫纯合子为地贫纯合子为α+／／α +(α－／－／α－－)。
n②②杂合子：由正常单倍型杂合子：由正常单倍型αA与异常单倍型构成与异常单倍型构成nα0地贫杂合子为地贫杂合子为αA ／／ α0 (αα／－－／－－)，，nα+地贫杂合子为地贫杂合子为αA ／／ α+(αα／／α－－)n ③③双重杂合子：由两种异常单倍型构成，双重杂合子：由两种异常单倍型构成，nα0与与α+地贫的双重杂合子为地贫的双重杂合子为α0/α+(α－－/－－－－) 31 3. α地贫常见疾病（AD）nBart’s胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征:－－－－/－－，无－－，无αα链链,为为γγ4 ，胎儿缺氧水肿死胎儿缺氧水肿死nHb H病病 ：：αα－－/－－，－－，αα链极少，多余链极少，多余ββ链累链累积形成积形成ββ4 ，中度，中度~重度贫血重度贫血n轻型轻型(标准型标准型) αα地贫地贫：：αααα／／- - ，，αα链少，间链少，间或轻度贫血或轻度贫血n静止型静止型αα地贫地贫 : αααα／／αα－，基本正常，无贫－，基本正常，无贫血症状血症状 32（二） β地贫常见疾病(AR)nββ基因突变类型：基因突变类型：nβA单倍型：正常的单倍型：正常的β基因；基因；nβ0单倍型，单倍型， β链合成完全被抑制链合成完全被抑制nβ+单倍型；单倍型； β链合成部分被抑制链合成部分被抑制n其他单倍型：其他单倍型：nδβ、、βδ和和γδβ等融合基因而出现等融合基因而出现δβ+、、δβ0等单等单倍型。
倍型 33（二） β地贫常见疾病(AR) 34（二） β地贫常见疾病(AR)n1、重型、重型ββ地贫（地贫（ββ００地贫）：地贫）：nββ链链合合成成被被完完全全或或大大部部分分抑抑制制，，γγ、、δδ链链合合成成多多，，ββ链链无无或或很很少少αα2 2γγ2 2和和αα2 2δδ2 2链链多多过过剩剩αα链链包包含含体体,地地中中海海贫贫血血面面容容，，溶溶血血性性贫贫血血.n2、轻型、轻型ββ地贫（地贫（ββ＋＋地贫）：地贫）：n为为ββA A杂杂合合子子，，ββ链链合合成成被被部部分分抑抑制制，，ββ链链较少，轻度不明显贫血较少，轻度不明显贫血 35第二节 血浆蛋白病n血友病血友病A、、B、、C 36一、Hemophilia：n是是一一组组由由凝凝血血因因子子遗遗传传性性缺缺陷陷(凝凝血血因因子子缺缺乏乏)所致凝血过程障碍的疾病，所致凝血过程障碍的疾病，n凝血因子共凝血因子共12种n血血友友病病分分A型型(甲甲型型)、、B型型(乙乙型型)和和C型型(丙丙型型)，，另另有有一一种种与与凝凝血血因因子子缺缺陷陷有有关关的的血血管管性性假假血血友病友病(凝血因子凝血因子ⅧⅧ中的中的vWF因子缺乏因子缺乏)。
维多利亚家族37 38（一） Hemophilia An临临床床表表现现是是反反复复自自发发性性或或在在轻轻微微损损伤伤后后出出血不止，病情与凝血因子血不止，病情与凝血因子ⅧⅧ活性相关活性相关nⅧⅧ（（抗抗血血友友病病球球蛋蛋白白,AHG)遗遗传传性性缺缺乏乏所所致致，，又又称称“皇皇室室症症”或或“皇皇家家病病”AHG是是ⅧⅧ的的3种成分种成分(AHG、、Ag和和vWF)中的凝血蛋白中的凝血蛋白n呈呈XR；；基基因因定定位位Xq28有有150多多种种突突变变，，多多散散发病例 39（二） Hemophilia BnⅨⅨ（（血血浆浆凝凝血血活活酶酶成成分分，，PTC)遗遗传传性性缺缺乏乏所所致致，，又称又称Chrismas病n临床表现同甲型血友病但发病率小临床表现同甲型血友病但发病率小nPTC基因基因(Xq27)的变异广泛的变异广泛(570种种) 40第三节 酶蛋白病n遗遗传传性性酶酶病病:由由基基因因突突变变引引起起酶酶活活性性异异常常而而导导致致代代谢谢紊紊乱乱的的机机体体功功能能障障碍碍性性疾疾病病，，又又称称先先天天性性代谢缺陷代谢缺陷(inborn errors of metabolism)。
n酶活性异常包括酶活性的降低和增高酶活性异常包括酶活性的降低和增高n遗遗传传性性酶酶病病都都有有自自己己的的受受累累酶酶(遗遗传传基基础础异异常常的的酶酶)，一般就是缺陷酶一般就是缺陷酶 41一、氨基酸代谢缺陷：nphenylketonuria (PKU)nalbinism nAlcaptonuria 42（一） Phenylketonuria (PKU)n尿液和汗液尿液和汗液(毛发、皮肤和尿毛发、皮肤和尿)有有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良浅，大脑发育不良 431．苯丙酮尿症的致病机理n肝脏缺乏肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAH）） 441．致病机理 PAH苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸→→黑色素黑色素 苯丙酮酸苯丙酮酸→→苯酮苯酮(苯乳酸、苯乙酸苯乳酸、苯乙酸)尿臭尿臭白化现象白化现象影响大脑发育影响大脑发育PAH：苯丙氨酸羟化酶：苯丙氨酸羟化酶 452 . 患者：n苯丙氨酸在血清中积累结果：苯丙氨酸在血清中积累结果：n①①走走旁旁路路形形成成苯苯丙丙酮酮酸酸，，分分解解为为苯苯酮酮(苯苯乳乳酸酸和和苯乙酸苯乙酸)。
形成尿臭形成尿臭n②②过过量量苯苯丙丙氨氨酸酸抑抑制制酪酪氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶，，影影响响去去甲甲肾肾上上腺腺素素和和肾肾上上腺腺素素合合成成导导致致黑黑色色素素合合成成减减少少，，出出现白化现象现白化现象n③③苯苯丙丙氨氨酸酸和和旁旁路路代代谢谢产产物物等等累累积积产产物物抑抑制制L-谷谷氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶和和5-羟羟色色胺胺脱脱羧羧酶酶活活性性，，影影响响γγ氨氨基丁酸和基丁酸和5-羟色胺生成，影响大脑发育羟色胺生成，影响大脑发育 463. 遗传基础n受受累累酶酶基基因因：：PAH基基因因(12q24)，，近近200多种突变，大多为单碱基替换多种突变，大多为单碱基替换n遗传方式：遗传方式：AR，发病率约，发病率约1/16500n早期饮食疗法早期饮食疗法 47（二）Albinism 481、临床表现n 全全身身皮皮肤肤、、头头发发、、眼眼缺缺乏乏黑黑色色素素而而皮皮肤肤白白皙皙、、头头发发淡淡黄黄、、眼眼灰灰蓝蓝羞羞明明、、眼眼球球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌 492、致病机理n TYRn苯丙氨酸苯丙氨酸→→酪氨酸酪氨酸→→黑色素黑色素n酪酪氨氨酸酸酶酶(TYR) 缺缺乏乏使使途途径径中中酪酪氨氨酸酸→→黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。
黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生 503、遗传基础n 具遗传异质性具遗传异质性n受受 累累 酶酶 基基 因因 ：： 典典 型型 患患 者者 是是 TYR基基 因因(1lql4-q21））阴阴性性型型；；TYR阳阳性性型型TYR基基因正常，而因正常，而P基因突变基因突变n遗传方式：遗传方式：AR，发病率约，发病率约1/10,000 51二、糖类代谢缺陷 52（一）半乳糖血症n 半半乳乳糖糖血血症症(galactosemia)有有多多种种亚亚型型(半半乳乳糖糖血血症症ⅠⅠ、、ⅡⅡ和和ⅢⅢ等等)，，由由不不同同的的受受累累酶酶缺缺乏乏所所致致，，其其中中半半乳乳糖糖血血症症ⅠⅠ型型为典型的半乳糖血症为典型的半乳糖血症 53 1．致病机理n乳乳糖糖代代谢谢：：乳乳糖糖经经消消化化道道乳乳糖糖酶酶分分解解产产生生葡葡萄萄糖糖和和半半乳乳糖糖，，半半乳乳糖糖再再通通过过一一系系列列酶酶促促反反应形成葡萄糖而被组织利用：应形成葡萄糖而被组织利用：n 乳糖乳糖→→半乳糖半乳糖→→半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+ 2-磷酸尿磷酸尿 苷葡萄糖苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖有毒有毒GALTGALK 54 (1)半乳糖血症Ⅰ型：n缺缺乏乏半半乳乳糖糖-l-磷磷酸酸尿尿苷苷转转移移酶酶(GALT)催催化化有有毒毒的的半半乳乳糖糖-1-磷磷酸酸与与2-磷磷酸酸尿尿苷苷葡葡萄糖结合形成萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳糖。
磷酸尿苷半乳糖 55结果：n中中间间代代谢谢产产物物半半乳乳糖糖-1-磷磷酸酸在在脑脑、、肝肝、、肾肾内内累累积积，，可可引引起起肝肝功功能能损损害害甚甚至至肝肝硬硬化、智力障碍；化、智力障碍；n2-磷磷酸酸尿尿苷苷半半乳乳糖糖产产量量少少，，使使中中枢枢神神经经中脑苷酯少，中脑苷酯少，智力发育障碍智力发育障碍；；n半半乳乳糖糖在在晶晶体体累累积积,转转为为有有毒毒的的半半乳乳糖糖醇醇，，使使晶晶体体变变性性浑浑浊浊成成白白内内障障；；在在血血中中积积聚聚，，葡萄糖释出减少而致葡萄糖释出减少而致低血糖症低血糖症 56 (2)半乳糖血症Ⅱ型：n缺缺乏乏半半乳乳糖糖激激酶酶(GALK)催催化化半半乳乳糖糖形形成成半乳糖半乳糖-1-磷酸n主要导致过量半乳糖积聚主要导致过量半乳糖积聚 57 (3)半乳糖血症Ⅲ型：n缺缺乏乏2-磷磷酸酸尿尿苷苷半半乳乳糖糖-4-表表异异构构酶酶催催化化2-磷磷酸酸尿尿苷苷半半乳乳糖糖与与2-磷磷酸酸尿尿苷苷葡葡萄萄糖糖之之间间相相互互转转化化导导致致途途径径中中2-磷磷酸酸尿尿苷苷葡萄糖与葡萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖含量异常磷酸尿苷半乳糖含量异常 58 2．遗传基础（AR）：n ①①半半乳乳糖糖血血症症ⅠⅠ型型：：半半乳乳糖糖-1-磷磷酸酸尿尿苷苷转转移酶基因移酶基因(GALT，，9q13)。
n ②②半半乳乳糖糖血血症症ⅡⅡ型型：：半半乳乳糖糖激激酶酶基基因因(GALK，，17q21-22)n ③③半半乳乳糖糖血血症症ⅢⅢ型型：：2-磷磷酸酸尿尿苷苷半半乳乳糖糖-4-表异构酶基因表异构酶基因(1p36-p35) 593．临床表现 60 (1)半乳糖血症Ⅰ型：n致致病病基基因因纯纯合合子子(Duarte型型除除外外)的的新新生生儿儿对对乳乳剂剂(母母乳乳或或牛牛奶奶等等)有有呕呕吐吐、、拒拒食食和和腹腹泻泻等等不不良良反反应应，，周周龄龄后后出出现现黄黄疽疽、、肝肝肿肿大大、、腹腹水水等等肝肝损损害害症症状状和和体体重重不不增增、、营营养养不不良良及及白白内内障障，，几几月月后后可可见见智智力力发发育育障障碍碍、、生生长长发发育育障障碍碍、、血血糖糖低低下下，，终终因因肝肝功功能能衰衰竭竭或或感感染染而而死死亡亡症症状状轻轻者者也有肝硬化和白内障也有肝硬化和白内障 61 (2)半乳糖血症Ⅱ型：n临临床床表表现现变变化化不不一一，，但但常常见见白白内内障障，，尿尿内内有有半半乳乳糖糖和和半半乳乳糖糖醇醇，，肝肝、、智智力力、、血血糖等症状有或无，总体病情较糖等症状有或无，总体病情较ⅠⅠ型轻。
型轻 62 (3)半乳糖血症Ⅲ型：n临临床床表表现现变变化化不不一一，，可可无无症症状状或或类类似似ⅠⅠ型 63（二）G6PD缺乏症(蚕豆病)n葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(Xq28)，不完全，不完全XD或或XRn见药物遗传学见药物遗传学 64（三）糖原贮积症(GSD)-1，n葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(17) ,AR 65（四）粘多糖贮积症(MPS)nMPS IH Herler综合征：综合征：nαα-艾杜糖苷酸酶艾杜糖苷酸酶n4p16nARnMFSⅡⅡ-A Hunter综合征综合征n艾杜糖醛酸硫酸酪酶艾杜糖醛酸硫酸酪酶nXq28nXR 66三、脂类代谢病n多为神经鞘脂类代谢缺陷多为神经鞘脂类代谢缺陷.n脂类在脑、血管内累积导致系统混乱脂类在脑、血管内累积导致系统混乱 671、黑蒙性白痴(Tay-Sachs)nβ -N-乙酰氨基己糖苷酶n15q23-q24nAR 68四、核酸代谢缺陷 691、自毁容貌综合征(LNS)n次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)n(Xq26-q27)nXR 702、痛风：n磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶(Xq22-q26)n酶活性增高型酶活性增高型n关节炎、尿路结石关节炎、尿路结石nAD 71五、卟啉代谢病 72六、尿素代谢病n精氨酸血症精氨酸血症 。