肝素类抗凝药物作用机制及发展肝素类抗凝药物作用机制及发展首都医科大学同仁医院心脏中心首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波史旭波普通肝素的发现普通肝素的发现v2000万人/年 使用肝素v1916年 Mclean The Johns Hopkins Universityfat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.v1918年 William Henry Howell. 肝素的制备肝素的制备ØCombine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90°F for 17 hours.ØAdd 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.ØAdd 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.ØKeep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.ØFilter solids and assay for heparin content. Courtesy of Neil KleimanCourtesy of Neil Kleiman肝素的首次临床应用肝素的首次临床应用v 1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wright's patient improved in two weeks. v 1960, Dr. Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国--亚伯雷斯克奖 from the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants肝素作用机制的研究历程1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布）1976 只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976 低分子量肝素发明1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点XIaXIIaIXaVIIa - III抗凝血酶III (AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径自身血栓途径肝素通过AT发挥抗凝作用肝素只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)切碎普通肝素切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶不同长度肝素分子的抗不同长度肝素分子的抗Xa Xa 与与 抗抗IIa IIa 活性活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xa activityAnti-Xa activityAnti-IIa activityAnti-IIa activity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)肝素作用机制的研究历程1968-73 肝素通过AT发挥作用1976 只有部分肝素与AT结合(30-50%)1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976 低分子量肝素发明（85年、95年） 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点低分子肝素的制备方法低分子肝素 制备方法速避凝 亚硝酸解聚法 达特肝素 亚硝酸解聚法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶进行酶法解聚 普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素 抗抗Xa Xa 与与 抗抗IIa IIa 活性活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性肝素作用机制的研究历程1968-73 肝素通过AT发挥作用1976 肝素只有部分与AT结合(30-50%)1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976 低分子量肝素发明（85年 95年） 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点六糖五糖八糖人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-84 75个步骤人工合成戊糖人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列 -- -- 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1988年 SR90107A and later fondaparinux1995年 开始临床研究 肝素、磺达肝癸钠抗肝素、磺达肝癸钠抗Xa Xa 与与 抗抗IIa IIa 活性活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无2. 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100%3. 激活血小板 强 弱 无4. 血小板4因子中和 强 弱 无5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0%6. 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要7. 骨质疏松症 高 低 无8. 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏9. 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h10. 根据体重调整 需要 需要 不需要11. 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以 肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症(HIT)(HIT)的作用机理的作用机理免疫球蛋白G抗体 (IgG)肝素血小板因子4 (PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫复合物与 血小板Fc受体结合• 血小板减少症 • 血栓免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无2. 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100%3. 激活血小板 强 弱 无4. 血小板4因子中和 强 弱 无5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0%6. 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要7. 根据体重调整 需要 需要 不需要8. 骨质疏松症 高 低 无9. 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏10. 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h11. 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以 Lormeau 74:1474–7。