晚期晚期结直肠癌内科治疗进展结直肠癌内科治疗进展 氟嘧啶类药物的发展F 5FU 已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年年5-FU开发5 06 07 08 09 0 20005-FU针剂非选择性口服非选择性口服5－－FUFT207UFT肿瘤选择性肿瘤选择性口服口服5－－FU前体药前体药Futulon新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达 MCRC治疗方法的发展治疗方法的发展1957 1980s 1990s 2000-2002 2003 20045FU 单药单药开普拓开普拓® (盐酸伊立替康注射液盐酸伊立替康注射液) 2线线 开普拓开普拓®+艾比特思艾比特思(cetuximab) 2线线希罗达希罗达 (卡培他滨卡培他滨 ) 1线线乐沙定乐沙定™ (奥沙利铂奥沙利铂) 2线线 5-FU/LV开普拓开普拓®1线线批准奥沙批准奥沙利铂１线利铂１线开普拓开普拓®+阿瓦斯丁阿瓦斯丁™ (bevacizumab) 1线线 晚期转移性大肠癌的化疗晚期转移性大肠癌的化疗50~60年代：以年代：以5-FU为主单药为主单药 RR10~15%，，MST10M70~80年代：联合化疗，疗效并未提高年代：联合化疗，疗效并未提高90年代：年代：5-FU由推注改为持续点滴由推注改为持续点滴 与与CF联合联合(生化调节生化调节) RR 20~30%, QOL , PFS 90年代后：新药不断出现年代后：新药不断出现 5-FU衍生物衍生物(Xeloda) L-OHP,CPT-11,靶向治疗靶向治疗 晚期转移性大肠癌治疗晚期转移性大肠癌治疗与与BSC比较，延长生存比较，延长生存(≧ ≧6m)延缓肿瘤相关的症状延缓肿瘤相关的症状↑QOL改善症状，改善症状，PR(90%)、、SD(65%)早治疗对病人有利早治疗对病人有利同样适合于老人同样适合于老人提高局部治疗的可能性提高局部治疗的可能性(手术、射频手术、射频……) 晚期转移性结肠癌治疗晚期转移性结肠癌治疗MST 20m1线化疗线化疗 RR 40~50%，，MTTP 6~8m2线化疗线化疗 RR 10~20%，，SD 40%，，MTTP 3m转移灶根治性切除率转移灶根治性切除率 10%化疗相关死亡率化疗相关死亡率1% 晚期大肠癌有效的药物和化疗方案晚期大肠癌有效的药物和化疗方案有效的药物：有效的药物：FU/FA (15%~23%) CPT-11 (12%~18%) L-OHP (11%~12%) Xeloda (19%~26%)-口服嘧啶类药物口服嘧啶类药物有效的方案：有效的方案：FOLFOX (45%~54%) FOLFIRI (49%~56%) Xelox (51%~55%) XeliRi (46%~50%) 三药用足三药用足MST: 支持治疗支持治疗 5m FU/FA 12m 两种有效的药物两种有效的药物 16m 先后用足三药先后用足三药 20mGrothy分析分析 5%三种有效药使用的百分率越高三种有效药使用的百分率越高, MST越长越长 5% MST 14.8m 68% MST 19.7~21mFalcone (ASCO 2006) FOLFIRI (CPT-11 165 165mg/m2,, L-OHP 85 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU 3.2g mg/m2, 48h输注输注)与与FOLFIRI比较比较 RR 60% vs 34% P<0.0001 MST 22.6m vs 16.7m P=0.032 R0切除率切除率 15% vs 6% P=0.033 III/IV毒性毒性 18% vs 20% 60天内死亡天内死亡 1.6% vs 1.6% 5-FU治疗大肠癌的方案治疗大肠癌的方案•欧洲欧洲(滴注滴注)方案方案 AIO方案方案：5-FU 2300~2600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36 FA 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 DGM方案方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W•美国美国(推注推注)方案方案 Mayo方案方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo Phase III trials in CRC: study regimen versus Mayo Clinic regimen‡§Study regimen/Mayo Clinic regimen; *p£ £0.01†Response rate reported for measurable patients only (79% of ITT population)‡Comparator arm: i.v. bolus 5-FU 500mg/m2, days 1–5 every 28 days, without LV§Comparator arm: LV 200mg/m2 plus 5-FU 400mg/m2, days 1–5 every 28 days 希罗达与希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌一线治疗晚期大肠癌希罗达希罗达® (n=603) 5-FU/LV (n=604) PR + CR (%) 25.7 16.7 p<0.0002 病情稳定 (%)47.8 52.2 IRC* PR + CR (%) 22.4 13.2 p<0.0001 病情稳定 (%)52.9 57.6 *IRC =独立审查委员会Integrated CRC观察者 两组总生存率Integrated CRC希罗达 (n=603)5-FU/LV (n=604)中位生存期 (CI)希罗达希罗达®®: 13.1 (12.0–14.1): 13.1 (12.0–14.1)5-FU/LV: 13.1 (11.9–14.2)13.113.1051015202530时间 (月)估计可能性1.00.80.60.40.20 卡培他滨和奥沙利铂联合方案卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验期临床试验(N=96) 病例病例(%) 95%CI 总有效率总有效率 RR* 55 45-65疾病稳定疾病稳定 32 23-43疾病进展疾病进展 6 2-13早期停药早期停药 6 2-13 CPT-11 单药二线治疗转移性大肠癌单药二线治疗转移性大肠癌对总生存期的益处对总生存期的益处开普拓开普拓开普拓开普拓® ® vs BSCvs BSC开普拓开普拓开普拓开普拓® ® vs 5FUvs 5FUp = 0.0001p = 0.0001p = 0.0035p = 0.00355-FU5-FU开普拓开普拓开普拓开普拓®®+ +BSCBSCBSCBSC开普拓开普拓开普拓开普拓®®总总总总生生生生存存存存率率率率总总总总生生生生存存存存率率率率生存时间生存时间生存时间生存时间( (月月月月) )生存时间生存时间生存时间生存时间( (月月月月) )开普拓开普拓开普拓开普拓®®BSCBSC开普拓开普拓开普拓开普拓®®5-FU5-FU中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期( (月月月月) ) 9.29.2 6.56.5中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期( (月月月月) ) 10.810.8 8.58.51. D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 19982. E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 1998 开普拓开普拓® + 5FU/FA一线治疗晚期大肠癌一线治疗晚期大肠癌欧洲欧洲欧洲欧洲IIIIII期临床期临床期临床期临床( (V303V303研究研究研究研究) - ) - 结果结果结果结果 开普拓开普拓® + 5FU/FA 5FU/FA 开普拓开普拓® + 5FU/FA 的优势的优势总有效率总有效率 49% 31% +18% (p < 0.001)经证实的有效率经证实的有效率 41% 23% +18% (p < 0.001)(可评价病人：可评价病人：4周后周后) (33.3-48.6) (17.0-30.2)中位有效及稳定时间中位有效及稳定时间(月月) 8.6 6.2 +2.4 (p < 0.001) 中位进展时间中位进展时间 (月月) 6.7 4.4 +2.3 (p < 0.001)中位生存期中位生存期(月月) 17.4 14.1 +3.3 (p = 0.031)1. Douillard J.Y., et al. The Lancet 2000; 355: 1041-1047.中位随访时间中位随访时间中位随访时间中位随访时间23.323.3个月个月个月个月 开普拓开普拓® + 5FU/FA一线治疗晚期大肠癌一线治疗晚期大肠癌 美国美国 III期临床期临床（（0038研究）研究）有效率有效率有效率有效率50%50% 28% 28% 29% 29%经证实的有效率经证实的有效率经证实的有效率经证实的有效率39%39% 21% 21% 18%18%CRCR 6 6 2 4 2 4PFS PFS ( (月月月月) ) 7 7 4.3 4.3 4 4.2.2中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期( (月月月月) ) 14.8 14.8 12.6 12.6 12.0 12.0* * 随访随访随访随访1919个月个月个月个月开普拓开普拓开普拓开普拓®® + 5- + 5-FU/FAFU/FA 5-FU/FA 5-FU/FA 开普拓开普拓开普拓开普拓®® (N= 225) (N= 225) (N= 169) (N= 169) ( (N=223)N=223)p<0.001p<0.001p<0.001p<0.001P=0.008P=0.008 P=0.042* P=0.042*Saltz L.B. N Engl J Med 2000; 343: 905-14 L-OHP单药治疗晚期结直肠癌单药治疗晚期结直肠癌 初治患者初治患者 曾接受曾接受5-FU患者患者 Recouarm Diaz-Rubio Machover Diaz-Rubio Levi病例数病例数可评价数可评价数 25 25 53 48 29入组数入组数 27 25 58 51 30有效率有效率% 24 20 11.3 10.4 10(95%可信限可信限)(9.3-45) (6.0-19.8) (5.0-19.0) (5.0-18.0)稳定率稳定率% 36 32 41.5 41.6 24.1中位生存期中位生存期(月月)>5 14.5 8.5 - 9剂量：剂量：130mg/m2 2小时静点小时静点,每每3周重复周重复 5-FU/LA±L-OHP(125mg/m2q3w)疗效疗效 5-FU/LA 5-FU/LA+L-OHP P值值 病例数病例数 100 100 CR 0 3% PR 16% 50% RR(ITT,确认确认) 16% 53% <0.0001 ［［95%CI］］ ［［9-24］］ ［［42-63］］ 9周时持续的周时持续的RR 12% 34% <0.0001 ［［95%CI］］ ［［6-20］］ ［［24-44］］ 出现最佳缓解的出现最佳缓解的MT(M) 6 5 NS 转移灶二期手术转移灶二期手术 21% 32% NA LV5FU2±L-OHP(85mg/m2 q2w)疗效疗效 LV5FU2 LV5FU2+L-OHP P值值 病例数病例数 : 入组入组 210 210 可评价可评价 206 207 CR 1 3 PR 45 102 RR : ITT 21.9% 50% ［［95%CI］］ ［［17.9-25.9］］ ［［46.1-54.9］］ 0.0001 可评价病例可评价病例 22.3% 50.7% <0.0001 达到最佳缓解中位时间达到最佳缓解中位时间 12周周 9周周 ns 缓解持续时间缓解持续时间 46.1周周 45.1周周 ns 转移灶二期手术转移灶二期手术 7(3.3%) 14(6.7%) LV5FU2±L-OHP (85mg/m2 q2w)无进展生存期无进展生存期 LV5FU2±L-OHP (85mg/m2 q2w)总生存期总生存期 L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌治疗耐药或难治性结直肠癌 法国组法国组(147个中心个中心) 欧洲组欧洲组(44个中心个中心) 全部全部 病例数病例数 490 206 696 对对5-FU耐药病例数耐药病例数 370 111 481 年龄年龄≧≧60 57% 52% 56% WHO体力状况体力状况≧≧2 12% 17% 13% 累及器官累及器官≧≧3 14% 29% 17% 曾化疗曾化疗≧≧3线线 31% 23% 29% RR(ITT) 14.6% 22.5% 16.4% ［［95%CI:13.1-19.7］］ SD 42% 26% 38.5% MTTP(M) 4.3 4.1 4.2 MST(M) 9.7 9.6 9.6 比较比较L-OHP或或CPT-11+5-FU/LV与与5-FU/LV 一线治疗结直肠癌一线治疗结直肠癌III期临床试验期临床试验研究者研究者 可评例数可评例数 方案方案 RR(%) MPFS(月月) MOS(月月)Saltz等等 457 5-FU/LV静注静注 21 4.3 12.6 5-FU/LV静注静注 39 7.0 14.8 +CPT-11 (p<0.001) (p=0.004) (p=0.04)Douillard等等 338 5-FU/LV静滴静滴 31 4.4 14.1 5-FU/LV静滴静滴 49 6.7 17.4 +CPT-11 (p<0.001) (p<0.001) (p=0.031)Giacchetti等等 200 5-FU/LV持续滴注持续滴注 16 6.1 19.9 5-FU/LV持续滴注持续滴注 53 8.7 19.4 +L-OHP (p<0.001) (p=0.048) (NS)De Gramont等等 420 5-FU/LV静滴静滴 22 6.2 14.7 5-FU/LV静滴静滴 51 9.0 16.2 +L-OHP (p=0.001) (p<0.001) (NS)Grothey等等 219 5-FU/LV静注静注 22 5.6 NA 5-FU/LV静注静注 51 8.0 +L-OHP (p=NA) (p=0.001) (NA) V 308 研究设计研究设计随机化随机化, 多中心多中心, 开放性开放性, 前瞻性前瞻性, III期临床研究期临床研究FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOX直至进展直至进展RFOLFOXFOLFOXFOLFIRIFOLFIRI直至进展直至进展直至进展直至进展直至进展直至进展CPT-11 180 mg/mCPT-11 180 mg/m2 2 IV IV+ + 简化的简化的简化的简化的 LV5FULV5FUL-OHP 100 mg/m2 IV+ 简化的简化的 LV5FUA组组B组组 疗效结果疗效结果 A组组 B组组 FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI P 109 81 111 69RR(CR)% 56(3) 15 54(5) 4 0.68RR+SD% 79 63 81 35MTTP(M) 14.4 11.5 0.65MST(M) 20.4 21.5 0.9PFS(15M) 49 40 CPT-11联合联合L-OHP CPT-11 + FU/CF CPT-11 + L-OHP (N=93) (N=91)RR 48% 51%CR+PR+SD 91% 88%ST 15.4m 16.7mIII/IV度腹泻度腹泻 6.9% 16.9% L-OHP与与CPT-11的联合方案的联合方案 推荐剂量推荐剂量(mg/m2) L-OHP CPT-11每周方案每周方案(6周中周中4周周) 60 65 双周方案双周方案 85 150~175＊＊三周方案三周方案 85 200＊＊仅在体力状况评分仅在体力状况评分≤1的病人的病人 治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案•Irinotecan+Xelpda•Oxaliplatin+Xeloda•Irinotecan+Oxaliplatin•Irinotecan+Oxaliplatin+Xeloda MOSAIC 国际多中心随机临床试验国际多中心随机临床试验(2248例例) L-OHP+5-FU/LV结肠癌辅助治疗结肠癌辅助治疗 时间时间 1998.10~2001.1 方案方案 LV5FU2 FOLFOX4 LV200mg/m2静滴静滴2h d1d2 LV5FU2 5-FU400mg/m2静推静推 + 600mg/m2持续输注持续输注22hd1d2 L-OHP85mg/m2静滴静滴2h q2w X 12 q2w X 12 3年年DFS 73% 78% (P<0.01) 复发的危险率降低复发的危险率降低 23% L-OHP中位相对剂量强度中位相对剂量强度 81% 与治疗相关死亡与治疗相关死亡 0.5% 0.5% 3/4度度N减少减少 5% 41% 合并发热合并发热 0.1% 0.7% 3度感觉神经毒性度感觉神经毒性 12% 5thInternational Congress,Barcelona,Spain,26-28 June 2003 结肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗目前的临床试验：目前的临床试验：FOLFIRI(5-Fu/LV + CPT-11) vs 5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP) vs FOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11) vs FOLFIRI 肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗靶向治疗三个水平：器官靶向治疗三个水平：器官 细胞细胞 分子分子(最高水平的靶向治疗最高水平的靶向治疗)靶向治疗目的：抑制功能靶向治疗目的：抑制功能 抑制转化抑制转化 抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能 晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 新的生物学靶向治疗新的生物学靶向治疗---针对导致肿瘤增殖针对导致肿瘤增殖 进展的分子通路进展的分子通路EGFR (epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors，表皮生长因子受体抑制剂，表皮生长因子受体抑制剂)VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor inhibitors ，血管内皮生长因子受体抑制剂，血管内皮生长因子受体抑制剂)COX-2 (cyclooxygenase –2，环氧化酶，环氧化酶2抑制剂抑制剂)其它：其它：farnesyl transferase inhibitors (法基尼转移酶抑制剂法基尼转移酶抑制剂)、、 matrix metalloprotein inhibitors (金属蛋白酶抑制剂金属蛋白酶抑制剂)---临床上临床上未证实未证实 晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor Antibody Type Origin Phase Cetuximab(C225) IgG1 Chimeric mAb III ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III EMD72000 IgG1 Humanised mAb II H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II 巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物 通用通用 名名 商品名商品名 靶抗原靶抗原 类型类型 适应症适应症 批准日期批准日期＊＊Rituximab Rituxan/ Mabthera CD20 嵌合嵌合IgG1 B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 1997.11 美罗华美罗华Trastuzumab Herceptin HER-2 人源人源IgG1 乳腺癌乳腺癌 1998.9 曲妥珠曲妥珠 赫赛汀赫赛汀Imatinib Gleevec Bcr-Abl,c-kit , 小分子化合物小分子化合物 慢淋慢淋 2001.5 伊马替尼伊马替尼 格列卫格列卫 PDGF-R 胃肠道间质肿瘤胃肠道间质肿瘤 2002.2Alemtuzumab Campath CD52 人源人源IgG1 B细胞慢淋细胞慢淋 2001.5 Elotinib Tarceva HER-1 小分子化合物小分子化合物 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 2002.9 Gefitinib Iressa HER-1 小分子化合物小分子化合物 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 2003.5吉非替尼吉非替尼 易瑞沙易瑞沙. Cetuximab Erbitux/C225 HER-2 人源人源IgG1 结直肠癌结直肠癌 2004.2 西妥昔西妥昔 艾比特思艾比特思Bevacizumab Avastin VEGF 嵌合嵌合IgG1 结直肠癌结直肠癌 2004.2 贝伐贝伐 阿瓦斯丁阿瓦斯丁＊美国FDA批准日期 EGFR overexpressing in tumorsTumor type Percentage of tumors(%) Bladder 31–48 Breast 14–91 Cervix/uterus 90 Colon 25–77 Esophagael 43–89 Gastric 4–33 Head and neck 80–100 Ovarian 35–70 Pancreatic 30–89 Prostate 40–80 Renal cell 50–90 NSCL 40–80 Endocrine-Related Cancer (2004) 11, 689-708 表皮生长因子受体抑制剂的作用机制表皮生长因子受体抑制剂的作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：如下作用机制： 1. 细胞内结合细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799 Mode of action of EGFR inhibitorsEGF/TGFαRRAntibodyDNAKKû SignallingûûEGFR-TKsEGFR-TKsExtracellularIntracellularMembraneCell survival (anti-apoptosis) Angiogenesis Metastasis ProliferationGrowth factors Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity Cetuximab (IMC-225 西妥昔西妥昔 艾比特思艾比特思)C-225 嵌合性嵌合性EGFR单克隆抗体单克隆抗体 (IGg) 直接与直接与EGFR的胞外部分结合的胞外部分结合 II期临床显示对期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效等多种肿瘤有效 与化疗和放疗有协同作用与化疗和放疗有协同作用Expert Opin Pharmacother. 2004 Jul;5(7):1621-33. Cetuximab(C-225) Cetuximab 单药或与单药或与CPT-11联合治疗曾含联合治疗曾含CPT- 11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效。
方案治疗进展的结转移性结肠癌有效 Cetuximab 对头颈癌和非小小细胞肺癌有效对头颈癌和非小小细胞肺癌有效 Cetuximab 耐受性好，最常见的副作用是皮疹，耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用 Cetuximab ：每周静脉输注：每周静脉输注 首次剂量首次剂量 400 mg/m2 输注输注2小时小时 其后剂量其后剂量 250 mg/m2输注输注1小时小时 Cetuximab 用法用法J Clin Oncol. 2004 Apr 1;22(7):1201-8Phase II, open-label clinical trial 晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activity of cetuximab combined with irinotecan in third-line treatment(BOND study) Cetuximab/irinotecan Cetuximab P (95%CI) (95%CI)N 218 111PR(%) 22.9(17.5-29.1) 10.8(5.7-18.1) 0.0074DC (%) 55.5(48.6-62.2) 32.4(23.9-42) 0.0001MTTP(m) 4.1 1.5 <0.0001MOS(m) 8.6(7.9-9.6) 6.9(5.6-9.1) 0.48 The 29th ESMO Congress 29 Oct. –2 Nov.2004N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45 晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRC Irinotecan+cetuximab cetuximab N 121 57PR 19.2% 10.5%［［95%CI］］ ［［13-17］］ ［［4-22］］SD 26.7% 35.1%DC(PR+SD) 45.9% 45.6%MRD(m) 6.0 5.5MOS(m) 7.8 7.7 The 29th ESMO Congress 29 Oct. –2 Nov.2004 晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV in first-line treatmentAuther n Schedule OR(%) DC(%)Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48.3 89.7 /5-Fu/LV(IFL)Lutz 21(19) Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7 /5-Fu/LV(AIO)Van Laethem 23(21) Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2 /5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：：irinotecan withy bolus 5-Fu/LVThe 29th ESMO Congress 29 Oct. –2 Nov.2004 Sprouting capillary4. Appearance of new tumour vasculatureTumour3. Endothelial cell proliferation and migration2. Proteolyticdestruction of extracellular matrix1. Secretion ofangiogenicfactors Tumour angiogenesis Bevacizumab (Avastin 贝伐贝伐 阿瓦斯丁阿瓦斯丁) 肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子中血管内皮生长因子 (VEGF) 是一个关键的细胞因子。
是一个关键的细胞因子血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)多种肿瘤高表达，预后不良的指标多种肿瘤高表达，预后不良的指标发展针对血管生成因子如发展针对血管生成因子如VEGF 的药物抑制肿瘤的增长的药物抑制肿瘤的增长 Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF)：：VEGF单克隆抗体：单克隆抗体：通过基因工程技术，把通过基因工程技术，把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白结合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化人源化,3%鼠源化鼠源化)Bevacizumab 识别识别VEGF受体受体1和受体和受体2，干，干扰这些受体而抑制扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能实验研究已证实在一些肿的生物学功能实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用FDA已批准已批准Bevacizumab联合与联合与5-FU为基础的化疗一线治疗转移为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌性结直肠癌Drugs Today (Barc). 2005 Jan;41(1):23-6 Avastin用法用法Avastin ：每：每2周静脉输注周静脉输注 5mg/kg 疗疗 效效 IFL+ IFL+ 安慰剂安慰剂 Bevacizumab PMST(m) 15.6 20.3 <0.001 死亡危险率死亡危险率 0.661年年SR(%) 63.4 74.3 <0.001MPFS(m) 6.2 10.6 <0.001进展危险率进展危险率 0.54RR(%) 34.8 44.8 0.004 CR 2.2 3.7 PR 32.6 41.0MDR(m) 7.1 10.4 0.001复发危险率复发危险率 0.62 IFL：：：：CPT-11 +5-FU /CF 毒副作用毒副作用(%) 毒副作用毒副作用 IFL+ IFL+ 安慰剂安慰剂 Bevacizumab (n=396) (n=393) III,IV度毒性度毒性 74.0 84.9﹟﹟ 住院住院 39.6 44.9 中断治疗中断治疗 7.1 8.4 治疗相关死亡治疗相关死亡 2.8 2.6 60天内死亡天内死亡 4.9 3.0 III,IV度白细胞减少度白细胞减少 31.1 37.0 III,IV度腹泻度腹泻 24.7 32.4 高血压：全部高血压：全部 8.3 22.4﹟﹟ III度度 2.3 11.0 ﹟﹟ 血栓血栓 16.2 19.4 血栓性静脉炎血栓性静脉炎 6.3 8.9 肺血栓肺血栓 5.1 3.0 III,IV度出血度出血 2.5 3.1 蛋白尿：全部蛋白尿：全部 21.7 26.5 II度度 5.8 3.1 III度度 0.8 0.8 胃肠道穿孔胃肠道穿孔 0.0 1.5 ﹟﹟P<0.01 晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activity of Bevacizumab combined with 5-Fu/LV Auther n Schedule OR MTTP MST (%) (m) (m)Kabbinavar et al 36 5-FU/LV 17 5.2 13.8(phase 2) 68 5-FU/LV+ 32 7.4 16.1 Bevacizumab and 21.5Kabbinavar et al 105 5-FU/LV 15 5.5 12.9(phase 3) 104 5-FU/LV+ 26 9.2 16.6 Bevacizumab (P=0.06)(P<0 .001)(P<0.001) 晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Bevacizumab(Avastin) efficacy Bevacizumab IFL P (n=403) (n=412)RR(%) 45 35 0.003MTTP(m) 10.6 6.2 <0.001MOS(m) 20.3 15.6 <0.001 The 29th ESMO Congress 29 Oct. –2 Nov.2004 Copyright ©2005 AlphaMed PressVenook, A. Oncologist 2005;10:250-261Figure 2. Survival benefit of bevacizumab plus first-line chemotherapy relative to other treatment strategies in patients with mCRC 结肠癌内科治疗的选择结肠癌内科治疗的选择FDA批准的药物：批准的药物：5-FU Xeloda CPT-11 L-OHP Cetuximab Bevacizumab FDA批准的联合方案：批准的联合方案： IFL ( CPT-11+5FU推注推注/LV ) 一线治疗一线治疗 FOLFRI (CPT-11+5FU输注输注/LV) 一线治疗一线治疗 FOLFOX (L-OHP+5FU输注输注/LV) 一线和二线治疗一线和二线治疗 5FU±CPT-11/L-OHP+ Bevacizumab 一线治疗一线治疗 Cetuximab+CPT-11 EGFR表达阳性，表达阳性，CPT-11治疗失败治疗失败 二线治疗二线治疗 结肠癌晚期转移性靶向治疗结肠癌晚期转移性靶向治疗靶向治疗尚未解决的问题：靶向治疗尚未解决的问题：如何联合？如何联合？联合治疗的时间及序贯？联合治疗的时间及序贯？病人的选择？病人的选择？长期应用的副作用？长期应用的副作用？ Thank you 。