苯乐来（扑炎痛）的合成苯乐来（扑炎痛）的合成1.1.、药物的概述、药物的概述扑炎痛又名贝诺酯，化学名为 2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰氨基）苯酯，分子式 为 C17H15NO5，相对分子质量为 313.30，白色结晶粉末，无味，m.p.175~176°C，不溶于 水，易溶于热醇分子式如下：COOOCOCH3NHCOCH3贝诺酯，是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂利用阿司匹林、扑热息痛经化学法 拼合制备而成，口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效 贝诺酯既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用由于体内分解 不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、 胃出血、胃溃疡等缺点临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、 头痛、感冒引起的中度钝痛等贝诺酯 1965 年首先在荷兰合成口，我国 1975 年成都第二制药厂研制投产，渐渐受到 广泛重视，后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产，生产工艺不断改进，生 产技术不断提高但国内对其合成报道还不多2.2.、目的要求、目的要求1、了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学机构修饰中的应用。
2、通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能3、通过本实验，掌握本实验中产生有害气体的吸收方法三三、实验原理、实验原理四四、主要仪器、原料规格及配比、物理常数、主要仪器、原料规格及配比、物理常数1 1、实验仪器、实验仪器仪器名称仪器名称数量／个数量／个仪器名称仪器名称数量／个数量／个搅拌器搅拌器1 1电热套电热套1 1250℃250℃温度计温度计1 1100ml100ml 锥形瓶锥形瓶1 120ml20ml 量筒量筒1 150ml50ml 量筒量筒1 150ml50ml 烧杯烧杯1 1玻璃棒玻璃棒1 1球形冷凝管球形冷凝管1 1直形冷凝管直形冷凝管1 1布氏漏斗布氏漏斗1 1恒压滴液漏斗恒压滴液漏斗1 1150ml150ml 三颈锥形瓶三颈锥形瓶1 1真空泵真空泵1 12 2、试剂的规格及配比、试剂的规格及配比原料名称原料名称规格规格用量用量摩尔数摩尔数摩尔比摩尔比阿司匹林阿司匹林药用药用9g9g0.050.051 1氯化亚砜氯化亚砜CPCP bp.78.8℃bp.78.8℃ d=1.638d=1.6385ml5ml0.050.051 1吡啶吡啶CPCP1 1 滴滴扑热息痛扑热息痛药用药用8.6g8.6g5705701.131.13氢氧化钠氢氧化钠CPCP3.3g3.3g0.0780.0781.551.55丙酮丙酮ARAR bp.56.5bp.56.56ml6ml3、主要物理性质、主要物理性质名称名称性状性状熔点（熔点（℃℃））溶解性溶解性 阿司匹林阿司匹林白色针状或板状结晶白色针状或板状结晶 粉末粉末135135在氢氧化钠溶液或碳在氢氧化钠溶液或碳 酸钠溶液中能溶解，酸钠溶液中能溶解， 但同时分解但同时分解 乙酰水杨酰氯乙酰水杨酰氯淡黄色液体淡黄色液体 扑热息痛扑热息痛169169～～171171能溶于乙醇、丙酮和能溶于乙醇、丙酮和 热水难溶于水，不溶热水难溶于水，不溶 于石油醚及苯于石油醚及苯 扑炎痛扑炎痛白色结晶白色结晶176176～～178178不不溶溶于于水水、、易易溶溶于于 热热醇醇中中五五、实验步骤及实验装置图、实验步骤及实验装置图㈠㈠ 实验步骤实验步骤1 1、乙酰水杨酰氯的制备、乙酰水杨酰氯的制备在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的 150 ml 三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林 9 g，氯化亚砜 5 m1，滴入吡啶 1 滴(催化反应用)，油浴缓缓加热至 75℃，维持 70～75℃，搅拌至无气体逸出(约 2～3 h)，然后改成减压蒸馏装置，以除去过量的氯化亚砜(防止倒吸)， ，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮 6 ml，混匀密封备用。
2 2、冷却扑炎痛的粗制、冷却扑炎痛的粗制另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的 150 ml 三颈瓶中，加入扑热息痛 8．6g，水50 ml，搅拌下，于 10～15℃缓缓加入氢氧化钠液 18 ml(氢氧化钠 3．3 g 加水至 18 m1)，降温至 8～12℃，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约 20 min 滴毕)，调节pH9～10，于 20~25℃搅拌 1．5～2 h反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品3 3．扑炎痛的精制．扑炎痛的精制取粗品置于装有球形冷凝器的 100 ml 圆底瓶中，加入约粗品 8 份量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率约得精品 5～7 g，mp．174～178℃．收率为 44％㈡㈡实验装置图实验装置图图 1图 2图 3六六、其他合成路线及方法改进、其他合成路线及方法改进1 1、、 不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。
主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯如利用二 环己基碳二亚胺时，同时加入 THF 和少量的吡啶保持在 o℃以下过夜搅拌，滤去沉淀物 N，N7 一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂用乙醇重结晶．可得到较纯的贝诺酯，理论收率可 达 68％线路如图 2 所示 H1该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是 利用了价格较贵的 DCC，而且反应时间较长OCOCH3COOH HONHCOCH3DCC THF,PyridineH3CCHNOCOOOCOCH3+2 2、、 在合成乙酰水杨酰氯时以 DMF（N-N-二甲基甲酰胺）为催化剂，然后用 PEG（聚乙 二醇）为相转移催化剂，甲苯-水为反应介质合成贝诺酯总收率为 95%，此法缩短了时间， 提高了产率，降低了成本，但甲苯有毒性OCOCH3COOHSOCl2DMFOCOCH3COClNHCOCH3NaOPEG toluene-waterCOCH3COONHCOCH3七七、思考题、思考题1、、扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？答答：保护氨基，降低氨基对苯环的活化（扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有 吸电子的乙酰氨基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原 子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的 酯键水解）2、、通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义？答答：增加脂溶性。
增加脂溶性3、、什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义?答答：两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分， 以减小两种药物的毒副作用，求的二者作用的联合效应，减少两种药之间的毒副作用4 4、、在扑炎痛的合成中，调节在扑炎痛的合成中，调节 PH9-10PH9-10 的原因是什么？的原因是什么？答答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有 机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都 会严格要求反应环境5 5﹑﹑在制备对乙酰氨基酚钠时，将在制备对乙酰氨基酚钠时，将 NaOHNaOH 加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成 的么？的么？答：答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁6 6、、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约 20min20min 滴毕，但有时酰氯液体中出现了白滴毕，但有时酰氯液体中出现了白 色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？怎样解决这个问题？（是否与酰氯的水解产物有关？如色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？怎样解决这个问题？（是否与酰氯的水解产物有关？如 果严格控制水分是否可以避免？）果严格控制水分是否可以避免？）答：答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。
检查体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的 溶剂是否无水处理过参考文献：参考文献：[1][1] 韩立伟，白术杰韩立伟，白术杰. .贝诺酯合成的工艺进展贝诺酯合成的工艺进展[J].[J].黑龙江医药科学，黑龙江医药科学，2007,302007,30（（2 2）：）：26.26.[2][2] 滕小波，钱捷滕小波，钱捷. .贝诺酯的合成进展贝诺酯的合成进展[J].[J].山东化工，山东化工，2009,382009,38（（8 8）；）；23-25.23-25.相关链接：相关链接： 777。