呼出一氧化氮测定临床应用文献资料汇编Exhaled Nitric Oxide Clinical ApplicationsLiterature Collection无锡尚沃生物科技有限公司Wuxi Sunvou Biotech Co., Ltd.美国尚沃生物医疗电子公司 Sunvou Biomedical Electronics，Inc.2010年5月前 言 四川大学华西医学院刘春涛教授在2009年7月《中国呼吸与危重监护》杂志上发表文章，题为“呼出气一氧化氮（eNO）检测技术的前景：阳关灿烂还是阴云密布？”美国胸科学会（ATS）与欧洲呼吸学会（ERS）很快对这一广泛关注的问题作了回应，2009年连续两次发表联合及共识声明并在2010年公布eNO临床指南，充分肯定了eNO技术无容置疑的价值与前景美国《呼吸病护理与医疗》杂志2010年连续3篇专题报道指出，这一指南对正在开展的eNO临床服务将起到拨云见日、保驾护航、价值提升的作用鉴于许多国内医院客户希望尽快掌握并开展eNO临床试验与服务的需求，我们汇编了这份文献资料 eNO已有20年发展历史1991年发现eNO源于体内细胞分泌产生的内源性气体，1993年发现eNO对哮喘患者升高，此后又不断发现eNO与测定嗜酸性气道炎症的肺泡灌洗、诱导痰、支气管激发等试验结果高度关联，尤其对糖皮质药物治疗反应灵敏，可以检测多种呼吸道疾病及治疗效果。
美国NIH电子数据库检索的eNO国际文献已经超过2000篇，占气道炎症性疾病文献总数60%，足以可见eNO技术及应用的深入广泛本文献汇编表明，eNO主要用于嗜酸性气道炎症的标志物与“炎症计”、哮喘等炎症性疾病的“预警器”、抗炎药物剂量与疗效的“指示剂”以及控制管理的“监控器”eNO测定不仅无创安全、快速可靠，而且具有分子诊断所特有的“早期性、预测性、预后性”等特征 这种特征是双刃剑，正在将哮喘等炎症性疾病后期及被动管理的传统方法转变化为早期及主动管理的干预模式，开创个体化医疗的时代，获得前所未有的价值但如果将其限于传统模式或应用不当,则可能适得其反这些在本文献汇编中均有反映，从两个方面说明eNO的价值与临床常检项目的必要性 任何新技术均难免出现质疑与争执，其价值也正由此得到展现与提升eNO技术也不例外：1. 1993年至2005年的技术发展阶段，表现为对eNO技术准确性、重复性、一致性的质疑与争执2003年美国FDA批准eNO测定产品用于临床、2005年ATS与ERS联合制定公布eNO技术标准，使这些质疑与争执告一段落在一片将eNO用于医疗常检的呼吁声中，欧美权威医学组织组织了多项基层医院参与的临床试验，验证eNO的临床价值与作为常检项目的必要性。
2. 2005年至2010年的临床发展阶段，主要表现为对eNO用于哮喘临床管理价值的质疑与争执ATS与ERS于2009年下半年连续联合发表公开及共识声明，2010年又制定了eNO临床指南，规范了eNO临床应用的方法与范围，充分肯定了eNO的临床价值与用于常检的必要性，使质疑与争执再次告一段落 虽然eNO技术应用已经阳光灿烂的结论可能还为时过早，但却不可否认阴云正被驱散，甚至世界最大最保守的美国蓝盾蓝十字医疗保险组织2009年7月也公开认为提供eNO临床常检服务的必要性美国2007年《国家哮喘教育与预防计划》不仅推荐eNO临床应用，而且还预测将来的哮喘管理可能只需要eNO监测欧洲呼吸学会儿科主席Bush教授2008年指出：还有谁不测量血压就治疗高血压、不测量血糖就治疗糖尿病？现在如果虽然还有人不测定eNO就治疗哮喘等炎症性疾病，那就太愚昧了欧美呼吸病及儿科会刊2010年撰文（Editorial）指出，eNO如同血压或血糖那样用于家庭病人自检或许还有待时日，但如果一个呼吸科及儿科门诊及病房现在还不能提供eNO测定服务，那就太落后了我们希望这个文献汇编能够帮助读者掌握eNO技术的创新特征，创造eNO临床应用更大的价值，造福于社会。
我们具有eNO等生物医学检测技术的经验，但并非临床专家这里汇编了一些国际著名专家及组织公开与引用次数最多的eNO临床文献资料，其中也包括质疑过eNO临床价值的文章由于篇幅及学识限制，有些仅做了部分翻译，难免遗漏一些重要内容，而且翻译的也未必准确如蒙赐教，必将及时纠正，并将不断扩充汇编的内容，努力做到准确、客观、有用韩 杰 博士前美国NASA及中国的国家纳米技术中心主任美国NASA与NIH生物医学纳米传感器项目经理美国斯坦福大学及加州大学纳米生物医学兼职教授2010年5月 目 录1. ATS / ERS 2005年 eNO测定技术标准指南 综述了截至到2005年的文献，制定了eNO技术通往临床应用的交通图以及必须遵守的交通规则2. ATS 2006年eNO 文件 指出了eNO临床应用前景及可能遇到的问题，包括临床中eNO难以标定使用的问题3. S Kharitonov 教授 2006年 eNO哮喘与慢阻肺临床应用 K教授是世界著名的呼吸病与eNO专家，也是最早发现eNO对哮喘患者升高的科学家之一4. DR Taylor 教授2006年eNO临床应用指南 T教授是世界著名的呼吸病与eNO专家，曾任ATS/ERS 哮喘控制委员会主席5. MW Pijnenburg 教授 2007年 eNO儿童哮喘应用指南 P教授是国际著名的儿童哮喘专家，该文章类似于T教授的指南，但主要针对儿童6. 美国梅奥临床医学中心2008年eNO临床应用指南 Mayo Clinics是国际著名的临床医学中心，尤其是在新临床技术方面具有风向标的作用7. DR Taylor 教授2008年eNO非特异性呼吸系统疾病常检临床指南 通过临床试验及实践，介绍了如何应用eNO诊断与鉴别诊断最常见的呼吸科室门诊问题8. SJ Szefler 教授 2008年eNO用于哮喘管理将增加用药剂量的临床试验报告 S教授是哮喘临床试验的国际权威，负责多项美国国家级哮喘管理临床试验9. DR Taylor教授2009年 eNO哮喘管理指南及应用 通过14家医院诊所eNO临床应用的数据表明，基于eNO特征的临床应用不仅可以提高哮喘管理水平，而且可以显著降低用药剂量，并且指出了Szefler教授及其它质疑eNO价值的临床试验的问题所在10. SJ Szefler 教授2010年重新评估并认可eNO哮喘管理的价值 eNO用于儿童、特别是轻中度哮喘管理确有显著价值及长期效益11. ATS / ERS 2009年7月哮喘控制共同声明有关eNO部分的摘要 ATS/ERS综合评估了多方意见，再次肯定eNO的临床应用的价值与必要性12. ATS / ERS专家 2010年1月公开的eNO用于哮喘临床常检的共识声明 包括S教授在内的国际著名哮喘专家一致推荐eNO用于临床常检，并推荐了临床应用指南13. 美国《呼吸病护理与医疗》杂志2010年连续3期对eNO临床进展的官方报道 从官方、医疗保险及医院等角度，报道了eNO用于常检及慢阻肺管理临床试验的进展。
14. ATS/ERS 2010年 临床指南（即将收录） 如果说2005年技术指南提供了一张交通图及交通规则，那么该临床指南则提供了一个帮助临床人员达到目的地最佳路线的导航仪及交通标志15. 美国国家及GINA等官方哮喘指南中有关eNO临床应用的摘录16. 刘春涛教授文章《呼出气一氧化氮技术的前景：阳光灿烂还是阴云密布？》美国胸科学会（ATS）与欧洲呼吸学会（ERS）2005年下呼吸道与鼻呼出一氧化氮与离线测定技术标准指南 文件历史1. 背景 气道炎症评估 eNO 鼻NO2. 成人NO呼气测定检测推荐标准 NO呼气测定临床应用要求 NO呼气测定技术标准以及关于NO呼气测定的非疾病影响因素 NO的价值 成人NO呼气测定推荐技术 推荐呼气流量 NO单次呼吸概况 平台期定义3. NO呼气测定离线检测推荐标准 NO呼气测定离线检测背景 离线检测的优缺点 NO呼气测定离线检测中离线气体样品的收集程序 流量 呼气压力和鼻NO污染 储存容器 离线收集NO使用指南4. 儿童NO呼气测定与离线测定推荐标准 4—5岁以上儿童eNO检测 学龄前儿童和婴幼儿eNO检测的替代方法5. 鼻腔气NO检测推荐标准 鼻腔NO检测的背景 鼻NO检测的一般考虑 鼻NO输出 术语 鼻腔气NO检测中软腭闭合的重要性 鼻腔气NO检测推荐方法 推荐鼻呼气流量 鼻腔NO检测影响因素 药物和鼻腔气NO检测 吸烟 鼻腔气NO检测中的疾病状态扰动6. NO呼气测定的新进展 NO分泌模型 机械通气病人的NO呼气测定7. NO呼气测定的测量设备建议文件历史呼气与鼻腔NO检测在过去15年内进展显著，发表的论文已超过1000篇。
人们正不断加深对该项检测如何用于管理肺部疾病的理解，而且开始了该项检测的临床实践从大量发表论文中可以看出该项检测的一个特征是，正常与病人所检测的NO浓度之间的确存在显著差异，而其中有些差异也可能起源于检测技术的不同欧洲呼吸学会（ERS）为此组织一个工作组，制定了1997年欧洲推荐标准美国胸科学会（ATS）则在1999年公布了一项美国推荐标准它们形成了本次标准的基础最近，两个学会还分别通过了儿科eNO检测的推荐标准根据从1999年开始的呼气与鼻腔NO检测进展的国际调研，在2002年加拿大多伦多举行的ATS研讨会上对1999年ATS推荐标准进行了修订参与该项修订工作的还包括来自于NO检测仪制造商的科学家这些制造商包括Aerocrine、Eco Physics、Eco Medics、Ionics Instruments 与 Ekips Technologies该研讨会评述的内容包括：成人eNO与离线检测、儿童eNO 检测、鼻腔NO 检测以及技术推荐修订的文件还认同了新的发展，主要是技术进展，接受呼吸机治疗的病人的NO变化，以及肺部产生NO的生理模型等该项检测技术的标准化已经帮助从许多地方收集了可比较的对病人与正常人的检测数据。
1999年的ATS推荐标准包括：背景部分，成人与离线检测，儿童检测，鼻腔NO检测，新技术与NO分析的技术问题该次联合推荐标准的内容安排与之类似，其主要依据为发表的数据，包括文章的摘要如果数据不是非常清晰或一致，则采用该次研讨会专家的意见对未能统一的问题，本文中都会清楚的描述所有的推荐标准都是鼓励将来的研究和应用使用统一的检测技术，但绝不意味着否定以前以及目前正在使用的其它检测技术然而这些推荐标准确实鼓励除了其它的检测方法外，使用推荐的方法，以达到能够使用相同方法积累知识与经验的目的同时将根据今后的科学研究进一步修订这些标准第一部分 背景气道炎症的评价气道炎症是哮喘与其它肺部疾病的核心最近的大量研究已经表明炎症的检测能够改善这些疾病的控制，然而目前的哮喘指南中并未包括炎症的检测目前炎症的检测方法主要是对气管细胞或中介物，进行支气管镜结、肺泡灌洗技术或者诱导痰检查这些都是侵入性的诊断方法呼气中含有挥发性的物质，包括NO、CO、乙烷与丙烷以及一些被称为呼吸冷凝物以液态存在的非挥发性物质（例如过氧化氢）对这些物质的检测则是非侵入性的，对病人的连续检测也十分理想呼出气一氧化氮（eNO）1991年首先证实。