院内感染的主要病原体及其抗菌治疗,呼吸科肖伟,致病微生物分类,细菌 bacterium (pl. bacteria) 需氧菌 aerobe 革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌 anaerobe 病毒 virus 真菌 fungus (pl. fungi) 其他 others 支原体、衣原体 Mycoplasma, Chlamydia 立克次体 Rickettsieae 螺旋体 spirochetes,医院内感染的主要病原体,革兰氏阳性球菌——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 革兰氏阴性杆菌 肠杆菌科 非发酵阴性杆菌 真菌,MRSA感染 及其抗菌药物治疗,MRSA (methicillin-resistant staphylococcus aureus),即耐甲氧西林金葡菌其耐药机制为PBP改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白正常情况下，金葡菌含有5个PBPs，其分子量及功能分别为：,MRSA中多了一个78KD的PBP2a，这种MRSA特有的PBP2a不但与β-内酰胺类抗生素亲和力均极低，而且具有其它高亲和力的PBPs的功能当其它高亲和力PBPs与β-内酰胺类抗生素结合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。
MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题由于PBP2a可被β-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类β-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株MRSA基本特点,金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1 医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1 MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1 MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1,摘自CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.,ICU患者MRSA感染占院内金葡菌感染的比例，1995-2004*,* 资料来源 : NNIS系统MRSA在全球日益播散,MRSA在全球广泛流行1,1. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国？,,1. Boyce JM. Clin Updates Infect Dis. 2003 ;6:1-6,导致院内MRSA感染升高的危险因素,既往使用过抗生素，特别是： 氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类 长期住院 ICU患者 严重基础疾病 皮炎,如湿疹 烧伤病房患者 胰岛素依赖型糖尿病 长期腹膜透析/血液透析 静脉注射毒品,对MRSA有效的抗菌药物,糖肽类 万古（去甲万古）霉素 替考拉宁 Oritavancin 奥他凡星 Dalbavancin 达巴凡星 Telavancin 利奈唑胺 替加环素（Tigecycline） 达托霉素（Daptomycin）,糖肽类,万古霉素 1、作用机制： 抑制细菌细胞壁粘肽合成 2、特点： ①对耐药金葡菌高度有效； ②有较强的抗厌氧菌的作用； ③血清半衰期较长（6小时），以原形自肾脏排出； ④有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容易出现肾毒性 国产同类药物为去甲万古霉素,替考拉宁 特点： ①对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性； ②具有抗厌氧菌活性； ③良好的组织渗透性； ④90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量； ⑤良好的耐受性和安全性； ⑥灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次）,与万古霉素相比较： 1．抗菌活性比较（表）,2．药代动力学特点，替考拉宁半衰期较万古霉素明显延长，半衰期： 替考拉宁 80小时 万古霉素 6小时 3．疗效无差别； 4．毒副反应比较： ①肾毒性替考拉宁小于万古霉素，分别为28/585和58/544； ②替考拉宁不引起红人综合征； ③替考拉宁引起血小板减少的发生率高于万古 霉素,糖肽类治疗严重MRSA感染 的局限性,潜在的毒副作用1 须胃肠外给药(无口服剂型)1 新近出现了万古霉素耐药金葡菌 (VRSA),1. Khare M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:165-77. 2. Hiramatsu K. Lancet Infect Dis. 2001;1:147-55. 3. Pfeltz RF, et al. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:273-94. 4. Nathwani D, et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:521-4.,治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替代糖肽类,利奈唑胺(Linezolid),利奈唑胺是一种合成的，全新类别的恶唑烷酮类抗菌药物。
作用机制为与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质合成利奈唑胺作用机制,Stevens DL, et al. Expert Rev Anti Infect Ther.2004;2:51-9. Norrby R. Expert Opin Pharmacother. 2001;2:293-302.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肽类产物,起始因子,mRNA,30S & mRNA,fMet-tRNA,70S 起始复合物,延长因子,嘌呤霉素,50S,30S,夫西地酸,林可酰胺类 大环内酯类 四环素 氯霉素 氨基糖苷类 普那霉素,噁唑烷酮类,终止,延伸循环,第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药 适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染 院内获得性肺炎 复杂性的皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染) 非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎及伴发的菌血症 推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天；,利奈唑胺适应症,独特的抗菌作用机制 (阻止70S始动复合物形成） 与其他类抗菌药物之间没有交叉耐药性 对大多数临床重要的革兰阳性菌有效 口服生物利用度近100％ 按600mg q12h剂量给药耐受性较好肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量,,利奈唑胺的特点,应用利奈唑胺应注意的问题,每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况 用药过程中有神经病变(周围神经和视神经)的报道 有乳酸酸中毒的报道 罕见5-羟色胺综合征 有伪膜性结肠炎的报道 尚无应用该药超过28天的疗效和安全性的报告,替加环素（Tigecycline）,系一种新型的甘氨酰 四环素类抗生素,四环素类抗生素,四环素类抗生素是由链霉菌产生的或半合成制取的广谱抗生素。
其家族成员包括：金霉素、土霉素、四环素、多烯环素、米诺环素 抗菌谱：革兰氏阳性和阴性细菌、部分厌氧菌、不典型病原体 抗菌机制：与细菌核糖体30S亚基在A位结合，阻止氨酰tRNA进入，阻止肽链的延伸和细菌蛋白质的合成 耐药机制：抗生素主动外排和核糖体保护,替加环素（tigecycline、GAR936）,替加环素是1993年惠氏公司研制的新型甘氨酰四环素类抗生素，2005年6月美国FDA批准上市 改变了四环素类药物广泛耐药的现状 化学名：9－叔丁基甘氨酰氨基米诺环素,克服耐药机制,C－9位叔丁基甘氨酰氨基侧链修饰使替加环素能够克服细菌对四环素耐药的两种主要机制： 长的侧链使其不能激活外排蛋白或外排蛋白不能将其排出胞外 能够识别构型改变的核糖体亚基 但对质粒编码的外排蛋白（铜绿假单胞和变形菌族）和拟杆菌属产生的四环素钝化酶产生的耐药作用仍然脆弱,抗菌谱,需氧或兼性的革兰氏阳性细菌： 对金葡菌（MRSA和MSSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌有很高的抗菌活性，对甲氧西林、万古霉素或其它抗菌药物耐药不影响其活性 对肠球菌有极强的抗菌活性，分别是万古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍对万古耐药不影响其活性，体外研究显示≤1mg/L的替加环素可抑制所有的VRE 对肺炎链球菌和草绿色链球菌有很好的活性，包括青霉素、四环素耐药菌株,抗菌谱,需氧或兼性的革兰氏阴性细菌： 对肠杆菌科的大肠埃希菌、肺炎克雷白、产酸克雷白、阴沟和产气肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、志贺、沙门氏菌有良好的抗菌作用，对产或不产ESBL的细菌抗菌活性相仿，对变形杆菌、粘质沙雷菌、普罗威登菌效果差 对不发酵革兰氏阴性菌效果不一，对鲍曼不动杆菌效果好，对嗜麦芽窄氏单胞菌也有效果，对洋葱伯 克菌活性差，对铜绿假单胞耐药 对流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌抗菌活性高，产β-内酰胺酶无影响 对奈瑟球菌活性强大,抗菌谱,厌氧菌：对大多数厌氧菌有效 不典型病原体： 对肺炎支原体、人型支原体活性较高，对解脲支原体活性较差 对快速生长的分支杆菌效果好，对缓慢生长的分支杆菌效果差 对衣原体有效,用法用量,静脉给药 首次给药100 mg IV x 1，维持剂量50 mg IV q 12h 严重的肝功能损害：100 mg IV x 1, then 25 mg IV q 12h，轻度无需调整 肾功能不全和透析患者：无须调整剂量 18岁以下者药动学尚未确立,药动学,吸收：口服生物利用度差，静脉用药，进食对药动学无影响 分布：具有较大的稳态分布容积，可以广泛分布于全身各组织，单剂给予100mg后4h时在胆囊、肺组织和结肠的药物浓度分别为血浆38、8.6、2.1倍 代谢与排泄：多次给药时稳态时半衰期为40h，主要以原型代谢，59%经过胆道排泄，33%通过尿液排泄,副作用,恶心和呕吐是最常见的不良作用 Vomitting (19.7%)[10.8%] Nausea (29.5%)[15.8%] Diarrhea (12.7%)[10.8%] Fever (7.1%)[9.8%] Bilirubinemia (2.3%)[0.9%] Elevated BUN (2.1%)[0.2%] Hypoproteinemia (4.5%)[3%],已完成的Ⅲ期临床试验,cSSSI（复杂性皮肤软组织感染）8个国家参与多中心随机对照研究， cSSSI包括伤口感染和蜂窝织炎、大脓肿、感染性溃疡和烧伤，替加还素100 mg 静脉给药，继之50 mg q 12h给药，对照组为万古霉素1gq12h，如果考虑革兰氏阴性菌感染加用氨曲南， 疗程5-14D。
两组之间临床治愈率相仿，不良事件无统计学差异 cIAI（复杂性腹腔感染）两项随机、双盲、多中心研究，cIAI包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃十二指肠穿孔、肠穿孔、腹腔脓肿、腹膜炎，替加还素100 mg 静脉给药，继之50 mg q 12h给药，对照组为亚胺培南-西司他丁500mgq6h给药，疗程5-14D两组之间临床治愈率无差异关于替加环素的小结,结构特性克服了四环素类药物的两种主要的耐药机制的作用，改变。