1第十三章 细胞衰老与凋亡 第十三章 细胞衰老与凋亡 一、基本概念一、基本概念 1、基本专业词汇：cell aging 、cell death 、 necrosis、apoptosis、apoptotic body、 programmed cell death，PCD 2、基本概念：细胞衰老 Hayflick 界限、细胞凋亡、凋亡小体 1) 细胞衰老（cell aging）细胞的形态结构、化学成分和生理功能逐渐衰退的现象 2) Hayflick 界限 二倍体细胞增殖能力和寿命是有限的 3) 细胞死亡（cell death）细胞生命现象不可逆地停止 4) 坏死性死亡（necrosis） 是由于某些外界因素，如局部缺血，高热、物理、化学损伤和微生物侵袭造成的细胞急速死亡 5) 细胞凋亡（apoptosis） 细胞在一定的生理（或病理）条件下，遵循自身的程序，自动结束生命的过程也称为编程性细胞死亡（programmed cell death，PCD）是由基因控制的细胞自主的有序性的死亡 6) 凋亡小体（apoptotic body） 发生程序性死亡的细胞，细胞膜发生皱缩、凹陷，将细胞质、 染色质分割包围， 形成由膜包围含有细胞质成分和降解的染色质断片的泡状小体，称为凋亡小体。
二、重点和难点：二、重点和难点： l 细胞衰老细胞衰老 （一）细胞衰老的特征（一）细胞衰老的特征 1．细胞内水分减少，致使细胞脱水收缩，体积变小 2．细胞色素颗粒沉积增多 ，如脂褐素也称老年色素，在光镜下呈黄褐色的圆形或椭圆形颗粒脂褐素在胞浆中沉积随老年化过程而增加，如肝细胞、肌细胞和神经细胞中的积聚更为明显 3．细胞器的衰老变化：(1)细胞膜的流动性降低：衰老的细胞膜发生脂质过氧化反应，流动性明显减弱，因而细胞的兴奋性降低，(2)线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其2体积则随着年龄的增大而增大；（3）高尔基复合体的分泌功能与囊泡运输功能下降；溶酶体酶活性降低；内质网数量减少；（4）细胞核的变化：染色质固化，核膜内折； 4．化学组成与生化反应的改变 (1)蛋白质合成的速度下降；(2)细胞内酶的活性与含量改变：老年神经细胞内单氨氧化酶升高、SOD 下降，硫胺素焦磷酸酶的活性减弱 （二）与衰老有关的基因（二）与衰老有关的基因 编码DNA解旋酶的人WRN 基因和酵母中SGS1 基因是保证细胞正常生命周期所必须的，如果发生 突变，会引起衰老提前发生和寿命缩短 （三）细胞衰老的学说（三）细胞衰老的学说 1． 自由基理论． 自由基理论 自由基是在外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团， 与其他物质反应夺取电子， 引起一些极重要的生物分子失活， 导致对细胞的结构和功能产生有害的生物学效应。
机体清除自由基的能力随龄的增加而下降 2．神经免疫网络论．神经免疫网络论 下丘脑被认为是人体的“衰老生物钟“，下丘脑的衰老是导致神经内分泌器官功能衰老的中心环节由于下丘脑垂体-内分泌腺系统的功能衰老，使机体表现出一系列内分泌功能下降 其中包括生殖与性功能衰退 随着下丘脑的衰老， 免疫系统也下降，尤其是胸腺随年龄增长而体积缩小 3． 遗传程序论． 遗传程序论 衰老是遗传上的程序化过程， 受特定基因控制 近年来， 提出端粒 DNA序列的缩短可能是细胞衰老的重要原因， 人体细胞端粒长度随年龄增加而缩短 细胞的衰老是按照各自特定的程序和时间进行的； 认为细胞的退化和衰老是由基因控制的， 如退化基因(deg)和机械传感基因(mec)是控制神经细胞衰老的遗传因子 l、细胞死亡、细胞死亡 （一）细胞死亡的标志 判断细胞是否死亡，常用细胞活体染色方法进行鉴别，由于细胞死亡时，细胞膜通透性发生改变，丧失原有功能及增殖能力，可被台盼蓝染成蓝色 （二）细胞凋亡的特征 (1)形态学特征：微绒毛消失，细胞质密度增加，核质浓缩边集、染色质 DNA 降解，并形成由细胞膜包裹的凋亡小体；(2)染色质 DNA 的降解：由于内源性核酸内切酶基因的活化和表达，激活核酸内切酶，使染色质 DNA 降解成片段大小有规律的（200bp 的倍数)的寡核苷酸小体，在进行琼脂糖凝胶电泳时，可见特征性的梯状 DNA 条带（ladder）。
3)细胞内钙离子浓度的快速、持续的升高； （三）细胞凋亡与细胞坏死的比较（三）细胞凋亡与细胞坏死的比较 3细胞凋亡细胞凋亡 细胞坏死细胞坏死 细胞变圆、微绒毛消失、膜皱缩胞质浓缩，ER 扩张与质膜融合核浓缩，染色质边集形成凋亡小体，无炎症反应 细胞膨胀、ER、Mi、核肿胀溶酶体膜破坏 细胞溶解由炎症反应 出现 DNA 梯状带（DNA ladders） 无 DNA 梯状带 （四）线虫细胞调亡的基因及其调节（四）线虫细胞调亡的基因及其调节 （1）直接相关基因 ①正调控基因 ced-3、ced-4 ②负调控基因 ced-9 ；当 ced-9 激活时 ced -3 和 ced-4 被抑制，则细胞存活；当 ced-9 基因不活动时，ced-3 和 ced-4 激活，导致细胞的程序性死亡， 这是一组与细胞死亡直接相关的决定基因 ②与死亡细胞吞噬有关的基因，共有 7 个基因：ced-l、ced-2、ced-5、ced-6、ced 7、ced-8、ced-l0，这些基因在控制相邻细胞吞噬死亡细胞方面起作用， 而它们的突变会导致细胞吞噬作用的缺失； ③核酸酶基因-1(nuc-1)： 其作用为控制 DNA 的裂解， 即负责被吞噬细胞的 DNA 的消化， nuc-1的突变会导致 DNA 的降解受阻；④影响特异细胞类型死亡的基因。
（五）哺乳动物和人的细胞中与调亡有关的基因（五）哺乳动物和人的细胞中与调亡有关的基因 (1) 促进细胞增殖基因：c-myc、c-abl、H-ras 相关基因 (2) 促进细胞存活基因：bcl-2 （与 ced-9 相似）、ELB、c-kit (3) 细胞增殖抑制基因：p53 基因、RB 基因、WY-1 (4) 促进细胞死亡基因：Bax 、TRPN-2 / SGP-2、ICE ced-3 相似）、 Apaf-1（Ced-4 相似） 。