免疫学发展简史分三个时期：①经验免疫学时期（公元前400年〜18世纪末）； ②免疫学科建立时期（19世纪〜1975 年）;③现代免疫学时期（1975 年至今）一、经验免疫学时期（公元前 400 年〜18 世纪末）（一）天花的危害 天花是一种古老的、世界流行的烈性传染病，死亡率可高达 25％〜40％，我国民间早有“生了孩子算一半，得了天花才算全” 的说法患天花痊愈后留下永久的疤痕，但可获得终身免疫16 世纪由于西班牙殖民者侵略，将天花传播到美洲，墨西哥土 著人从 16 世纪初（1518 年）的 2000〜3000 万人到 16 世纪末减 少到 100 万人，阿茨特克帝国消亡16 世纪中期之后向南进发，在 美洲中部毁灭了玛雅与印加文明，随后又毁灭了秘鲁二）人痘苗接种 1．人痘苗接种实践： 中医称天花为“痘疮”，据史书记载人痘苗接种预防天花的方法 是在公元前约400年由我们中华民族的祖先建立的Zinsser微生 物学（1988）：发明于中国2000 多年之前明庆隆年间（1567〜1572）；16〜17 世纪人痘苗接种预防天 花已在全国普遍展开清康熙 27 年（1688）俄国曾派医生到北京 学习种痘技术。
并经丝绸之路东传至朝鲜、日本与东南亚国家，西传 至欧亚、北非与北美各国1700年传入英国/Momtagu夫人在英国积极推广人痘苗接种 中起了重要的作用1721〜1722 年天花在英国爆发流行期间，英国皇家学会在国 王的特许下，主持进行了用犯人与孤儿做人痘苗接种的试验，均获得 了成功，试验者无一人死于天花在此基础上，1722 年给英国威尔 士王子的两个女儿（一个 9 岁，一个 11 岁）也进行了人痘苗接种， 也都获得成功2．人痘苗接种意义：有三个方面： ①能有效预防天花② 在接种方法、痘苗的制备与保存建立了一整套完整的科学方 法，为以后疫苗的发展提供了丰富的经验与借鉴清代吴谦所著的《医宗金鉴•幼科种痘心法要旨》（1742年） 中介绍了四种接种法：痘衣法－痘浆法－旱苗法－水苗法并指出这 些方法的优劣：“水苗为上，旱苗次之，痘衣多不应验，痘浆太涉残 忍对痘苗保存指出：“若遇热则气泄，日久则气薄，触污秽则气不清，藏不洁则气不正，此蓄苗之法 “须贮新磁瓶内，上以物密覆 之，置之洁净之所，清凉之处痘苗有“时苗”与“熟苗”之分，开始采用的痘痂叫时苗，经人 体接种传代后制备的叫熟苗清代朱奕梁编著的《种痘心法》中写道： “其苗传种愈久，则药力之提拔愈清。
人工之选炼愈熟，火毒汰尽， 精气独存，所以万全而无害也若‘时苗'能连种七次，精加选炼， 则为‘熟苗'，不可不知③ “以毒攻毒”的思想对防治疾病意义深远首届诺贝尔医学奖获得者贝林（Emil von Behring）深受“以 毒攻毒”这种观念的影响，开创了抗毒素免疫治疗的方法他说：“中 国人远在两千年前即知‘以毒攻毒'的医理，这是合乎现代科学的一 句古训！”（三）牛痘苗接种英国乡村医生琴纳（Edward Jenner）1798发明牛痘苗接种，1 804年传入中国牛痘接种预防天花既安全又有效，是一划时代的 发明他于1 796年9月1 7日给一个8岁男孩的右臂划痕接种了牛痘， 两天后男孩感到有些不适，可是很快就好了6周后再接种天花患者 的痘浆，未发生天花以后又继续试验，证实了牛痘苗接种预防天花 的作用于1798年公布了他的研究论文1979年10月26日世界卫生组织（WTO）宣布“天花已在全 世界被消灭”，牛痘接种预防天花起到了关键作用二、免疫学科建立时期（19世纪〜1975年）这个时期免疫学的研究主要以实验研究为基础开展的，是免疫学 系统形成，最终成为一门独立学科的阶段这个时期主要研究工作与 成就有以下几个方面。
一）抗传染免疫的研究1．病原菌的发现德国细菌学家郭霍（Robert Koch ）于1881年发明了琼脂固体培 养基，彻底解决了分离培养纯菌种的这一重大技术问题，使得19世 纪末20世纪初成为细菌学研究的黄金时代，对人致病的绝大多数细 菌被发现，为抗传染免疫的研究奠定了基础2．减毒疫苗的研究法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）应用不同的方法制成了多 种减毒活疫苗，用于动物与人传染病的预防，为疫苗的发展起到了承 前启后的作用：应用陈旧培养物制成了鸡霍乱减毒活疫苗（1880）；通过高温（411〜431）培养制备出了炭疽减毒活疫苗（1881）;经兔脑内连续传代制成了狂犬病减毒活疫苗(1884)3．抗毒素的发现与应用德国学者贝林(Emil van Behring )与日本学者北里 (Shibasaburo Kitasato)于1890年发现了白喉与破伤风抗毒素 动物实验中发现转输抗毒素血清能保护其它动物免除相应毒素的致 病作用1 89 1年贝林在德国柏林医院用白喉抗毒素成功的治愈了一名患 白喉的小女孩，开创了人工被动免疫疗法4．血清学的建立1896年奥地利学者格鲁伯(Max Gruber)与英国学者道汉姆 (Herbert Edward Durham)建立了凝集反应；1897年奥地利学者克罗斯(Rudolf Kraus)建立了沉淀反应；1898年比利时学者博德特(Jules Bordet)建立了补体结合试 验；这些试验随之在临床传染病诊断与检验中得到应用。
二) 抗原、抗体与其相互作用的研究1．抗原、抗体的发现19 世纪 80 年代发现许多细菌与蛋白质注射动物后，在动物的 血清与体液中出现有针对这些物质的反应物，从而将这些反应物称为 “抗体”，将注射物称为“抗原”，并发现它们之间的反应具有特异 性2．抗原结构与其特异性的研究奥地利科学家兰兹泰纳(Karl Landsteiner)从1914年开始用 半抗原(芳香族有机分子)-载体研究了抗原的特异性他于1900年发现了人类ABO血型3．抗体结构与其功能的研究 从1907年之后，许多研究人员已开始发现抗体的活性与血清球 蛋白有关1939年Tiselius与Kabat将经抗原沉淀去除抗体前后的动物 免疫血清，与沉淀分离出来的抗体经电泳鉴定，确定抗体属于Y-球蛋 白此后，有人进一步证明抗体主要存在于Y-球蛋白1959 年英国的 Porter 用木瓜蛋白酶水解法获得了具有抗体活 性的片段与可结晶的片段；1961年美国的Edelman用化学还原法证明抗体是由四条肽链 经二硫键连接组成的，其中两条链长两条链短1962年Porter提出了抗体分子(IgG)结构模式图1964年WTO专门委员会将抗体命名为Ig(immunoglobulin)。
从 20 世纪 60 年代后半期到 70 年代前半期对 Ig 分子进行了氨 基酸序列分析，揭示出Ig分子肽链存在有可变区、超变区与稳定区， 提出了同源功能区的概念这些研究从分子水平阐明了抗体的结构与 功能之间的关系此外，Marrack (1934, 1938)在假设抗原是多价与抗体至少 两价的基础上，提出了 “格子”(la tt ice)学说，合理地解释了体外 抗原抗体反应作用机制与反应现象三) 对免疫应答复杂性的认识1．超敏反应Jenner(1798)发现第二次接种牛痘苗的人，在接种的皮肤部 位可出现超敏反应现象1890 年 Koch 在结核杆菌感染的豚鼠的研究中发现了迟发型超 敏反应现象，并以他的名字命名为Koch现象1902年由Richet与Portier用海葵浸液给狗静脉注射,对速发 型超敏反应现象作了详细的研究当相隔数周第二次注射相同剂量的 海葵浸液后，狗出现了急性休克死亡现象，称之为无保护作用 (anaphylaxis)Otto (1907)证实将速发型超敏反应动物的血清给正常动物注 射，能转移超敏反应性1921年Prausnitz与Kdstner将引起速发型超敏反应的抗体 称为反应素(reagin)。
Zinsser(1925)首先提出了速发型与迟发型超敏反应的两型概 念Chase与Landsteiner (1942)对Koch现象进行了深入研究， 用致敏豚鼠血清给正常动物注射之后做结核菌素试验，没有出现反 应，当转输淋巴细胞后，结核菌素反应出现阳性由此证实了两型的 区别，逐步形成了现代细胞免疫的概念1958年Medawar证实移植排斥反应的机制与迟发型超敏反应 类似1963 年 Gell 与 Coombs 根据反应机制与临床表现提出了超敏 反应的四型分型方法1966年石板(Ishizaka)首先从豚草超敏患者血清中分离出了 IgE,从而揭示了反应素的本质2．自身免疫病Dona th与Lands teiner (1904)首先从阵发性寒冷血红蛋白 尿患者中发现了抗自身红细胞抗体Domeshek (1938)再次发现自身溶血性贫血时提出自身免疫 现象可能极为普遍自Coons (1942)建立荧光抗体检测技术后，自身抗体可引起 人类疾病被逐渐认识3．免疫耐受1945 年 Owen 发现天然免疫耐受现象：一对异卵双生小牛的体 内存在有两种不同血型的红细胞，互不排斥这是一个十分重要的发 现，向人们提出了在胚胎期接受异体抗原为什么不发生免疫应答而产 生免疫耐受这样一个在免疫学上十分重大的问题。
针对这一现象，澳大利亚学者Burnet与Finner(1949)从生 物学角度推测，自身识别并不是遗传决定的，而是在动物体胚胎阶段 由免疫系统学会的在免疫系统成熟之前接受外来抗原刺激将会导致 成年机体出现免疫耐受根据这一假说，英国学者 Medawar 与其同事(1953)将同种 异型脾细胞注入小鼠胚胎，待其出生长大之后接受供体品系小鼠的移 植皮肤，不发生排斥，从而证实了的 Burnet 推测自此，免疫学的研究方向开始发生根本转变，人们开始注意研究 免疫生物学问题了，标志着免疫学的发展开始走向成熟阶段四) 免疫学理论的成熟1．体液与细胞免疫学派的统一俄国的动物学家Metchnikoff (1884)在发现与研究白细胞吞 噬现象的基础上，提出了以吞噬细胞为中心的细胞免疫学说19 世纪80 年代抗体、补体与抗毒素的发现，以德国学者 Ehrlich 为代表提出了体液免疫学说1903 年 Wright 与 Douglas 发现补体能促进白细胞的吞噬作 用Neufeld与Rimpau(1904，1905)证明抗体也能增强白细胞 的吞噬作用Lurie(1942)证明来自免疫动物的巨噬细胞，在无抗体存在的 情况下，吞噬与杀灭结核杆菌的能力高于正常巨噬细胞。
2．抗体产生理论的成熟Ehrlich 首 先 ( 1898 ， 1900 ) 提 出 了 抗 体 产 生 的 侧 链 (side-chain)学说他也是受体学说的首创者1930 年生物化学家 Haurowitz 等提出了模板学说或指令学说， 认为细胞以抗原为模板产生相应抗体1955 年 丹 麦 科 学 家 Jerne 提 出 了 自 然 选 择 ( natural seisetion)学说认为动物体有预先存在着少量具有各种特异性的 抗体，抗原进入机体选择相应的抗体结合，形成复合物，再转移到抗 体形成细胞上刺激产生特异性抗体Burnet于1957年系统提出了克隆选择(clonal selection)学说其主要要点是：① 体内存在有识别各种抗原的小淋巴细胞，每个细胞表面的抗原 受体只具单一特异性抗原受体（抗体）的多样性由某些随机遗传过 程产生的② 抗原进入机体选择结合具有相应受体的细胞，使之活化、克隆 扩增与分化或成熟，产生抗体③ 应答期间发生抗体基因体突变，高亲与。