原料药合成中的基础知识

原料药合成中的基础知识           一、绪论1、原料药的概念v原料药英文名API(Active Pharmaceutical Ingredient)    原料药在ICH Q7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构 2、原料药的分类    原料药根据它的来源分为化学合成药化学合成药和天然化学药天然化学药两大类 v化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药无机合成药为无机化合物，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等） v天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品.3、原料药与药物制剂的关系v原料药与药物制剂的关系具体的原料药加工后——药物制剂，原料药的称呼主要相对于制剂来说的。

 以化学合成手段获得的原料为主，供应生产成品药的原料 ，比如注射用曲克芦丁与片剂曲克芦丁是药，那么曲克芦丁就是原料药 v原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法4、有机合成化学在原料药生产中的地位及重有机合成化学在原料药生产中的地位及重要作用要作用v   化学已经成为一门满足社会需要的中心科学，因为它与人类的日常生活如：食物、能源、材料、资源、环境及健康等密切相关作为化学学科中当之无愧的核心，合成化学已成为化学家改造世界创造未来最有力的工具v    发展合成化学，不断创造和开发新的物种，不仅是研究结构、性能及其相互关系，揭示新的规律与原理的基础，也成为推动化学学科与相关学科发展的主要动力v原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的主要支柱有机合成制药是整个制药工业的主体：2000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其中化学合成药物2810亿美元，占76.4%在全球排名前50位的畅销药中80%为化学合成药物vv化学合成制药可以根据人们的需要来改造分子结构化学合成制药可以根据人们的需要来改造分子结构或创造出全新的结构或创造出全新的结构 人类最基本的需求：生存（食品人类最基本的需求：生存（食品- -农药农药) ) 人类最高级的渴望：长寿（疾病人类最高级的渴望：长寿（疾病- -医药）医药）5、化学合成制药的发展趋势、化学合成制药的发展趋势v清洁化生产：发展化学制药工业的根本目标是保障清洁化生产：发展化学制药工业的根本目标是保障国民的健康，但化学制药工业所带来的污染又严重国民的健康，但化学制药工业所带来的污染又严重威胁人来的健康，解决这一矛盾的出路在于使药物威胁人来的健康，解决这一矛盾的出路在于使药物的生产清洁化。

在现有条件下加强管理，最大限度的生产清洁化在现有条件下加强管理，最大限度的减少污染；使用绿色化学方法，从产品的源头削的减少污染；使用绿色化学方法，从产品的源头削减或消除对环境有害的污染物减或消除对环境有害的污染物   v企业兼并与企业内部重组：大企业之间的联合或大企业兼并与企业内部重组：大企业之间的联合或大企业对小企业的收购目的是提高研究开发实力；企业对小企业的收购目的是提高研究开发实力；实现规模生产，降低生产、管理和销售成本；提高实现规模生产，降低生产、管理和销售成本；提高市场占有率，进行市场的再分配企业内部进行机市场占有率，进行市场的再分配企业内部进行机构重组，突出重点，发展拳头产品和强势领域，把构重组，突出重点，发展拳头产品和强势领域，把一些非核心的产业剥离出去，以集中资金和人力资一些非核心的产业剥离出去，以集中资金和人力资源于核心产业源于核心产业二、有机合成化学的原理、方法与技术1、有机合成的基本原理及相关内容v 定义：有机合成是利用化学方法将单质、简单的无机物或有机物制备成较复杂的有机物的过程 v目的：有机合成就是应用基本且易得的原料与试剂，加上人类的智慧与技术来创造更复杂、更奇特的化合物。

 v精细有机合成的任务：以基本有机合成工业中得到的一、二级有机产品为原料，合成一些结构比较复杂，质量要求很高(即较精细)的化合物其制备过程的操作条件要求严格，步骤较多，一次生产的量比较少但品种比较多精细有机合成主要用在合成药物、农药、染料、香料等这种合成的首要任务常常是合成路线的设计 v   化学反应的机理   化学反应实际进行过程中，反应物分子并不是直接就变成了产物分子，通常总要经过若干个简单的反应步骤，才能转化为产物分子，这个过程中的每一个简单的反应步骤就称为是一个基元反应 .若总反应是经历了两个或两个以上的基元反应，则称为复合反应组成复合反应的基元反应集合代表了反应所经历的步骤，在动力学上称为反应机理或反应的历程   要全面考察化学反应的基本规律，必须解决两个基本问题：平衡和速率即合成反应热力学与合成反应动力学化学热力学与化学动力学的关系化学热力学与化学动力学的关系化学热力学 — 研究物质变化过程的能量效应及过程的方向与限度，即有关平衡的规律化学动力学 — 研究完成该过程所需要的时间以及实现这一过程的具体步骤，即有关速率的规律解决解决解决解决物质变化过程的可能性物质变化过程的可能性如何把这种可能性变如何把这种可能性变为现实性。

为现实性1.1化学热力学（chemical thermodynamics ）v定义：把热力学的定律、原理、方法用来研究化学过程以及伴随这些化学过程而发生的物理变化，就形成了化学热力学v研究对象：研究化学变化的方向、能达到的最大限度以及外界条件对平衡的影响v化学热力学的局限性   化学热力学只能预测反应的可能性，但无法预料反应能否发生？反应的速率如何？反应的机理如何？v定义：化学动力学(chemical kinetics)是研究化学反映过程的速率和反应机理的物理化学分支学科，它的研究对象是物质性质随时间变化的非平衡的动态体系v研究领域：分子反应动力学、催化动力学、基元反应动力学、宏观动力学、微观动力学等，也可依不同化学分支分类为有机反应动力学及无机反应动力学化学动力学往往是化工制药生产中的决定性因素  1.2化学动力学(chemical kinetics) 控制反应速率控制反应速率控制反应速率控制反应速率控制反应机理控制反应机理控制反应机理控制反应机理得到预期的产品得到预期的产品得到预期的产品得到预期的产品v化学动力学的研究对象   化学动力学研究化学反应的速率和反应的机理以及温度、压力、催化剂、溶剂和光照等外界因素对反应速率的影响，揭示反应的机理，从而控制化学反应的过程，为生产、科研服务。

例如：动力学认为：需一定的T，p和催化剂点火，加温或催化剂v化学动力学的研究方法   化学动力学的研究方法是宏观方法和微观方法•宏观化学动力学：从宏观变量如浓度、温度、压力等出发，研究基元反应和复合反应的速率•微观化学动力学：从微观的物质特性如分子尺寸、几何构型，以及分子的平动、转动、振动和电子的运动出发，研究基元反应的速率1.3 好的合成反应的评价标准：好的合成反应的评价标准：v（（1）高的反应产率）高的反应产率v（（2）温和的反应条件）温和的反应条件v（（3）优异的反应选择性，包括化学选择性、区域）优异的反应选择性，包括化学选择性、区域 选择性和立体选择性等选择性和立体选择性等v（（4）易于获得的反应起始原料）易于获得的反应起始原料v（（5）尽可能是化学计量反应向催化循环反应发展）尽可能是化学计量反应向催化循环反应发展v（（6）对环境污染尽量少）对环境污染尽量少2.常用的合成化学方法与技术v高温合成高温合成     1 高温固相合成       比如，碳、硅、硼的二元金属化合物的合成    2 高温还原反应   （1）氢气还原法   （2）金属还原法        镁热还原法、铝热还原法和钙热还原法等。

   3 自蔓延高温合成      又称为燃烧合成技术，是在真空或介质中点燃原料，当反应物一旦被引燃，便会自动向尚未反应的区域传播，直至反应完全，是制备无机化合物高温材料的一种新方法v低温合成低温合成   低温是指低于室温的温度，室温以下的合成就是低温合成低温方法可以通过冰盐低共熔体系、干冰、液氨、液氮以及半导体制冷技术获得   1 液氨中的低温合成   2 低温下稀有气体的合成v高压合成高压合成    高压合成指在高压（经常还有高温）下合成常态时不能生成或难于生成的物质的过程     高压下合成新的物相的几种情况 　   ①合成常压下亚稳定物质的高压相   ②合成常压下不存在稳定相的高压化合物   ③合成含挥发性物质的化合物高压可以把物质限定在一定体积内，故可以在高压下制备固-液或固-汽相的化合物 v低压合成低压合成   “真空”是指在给定空间内低于一个大气压力的气体状态，也就是该空间内气体分子密度低于该地区大气压的气体分子密度不同的真空状态，就意味着该空间具有不同的分子密度   产生真空的过程称为抽真空、排气或抽气通常用于产生真空的工具称为真空泵，常用的有水泵、机械泵和油扩散泵。

此外也采用多种特殊的吸气剂和冷凝捕集器等v电化学合成电化学合成   通过外加电压，将电能转变为化学能，达到任何一种化学试剂所不具备的氧化能力或还原能力，从而形成电镀、电解、无机电合成和有机电合成   1  铜的电解精炼   2  电化学合成无机物:电解解炼锌，精炼铜   3  电化学合成有机物   4  电化学合成配合物v光化学合成光化学合成 1 光化学是研究光与物质相互作用所引起的永久性化学效应的化学分支学科由于历史的和实验技术方面的原因，光化学所涉及的光的波长范围为 100～1000纳米，即由紫外至近红外波段     2 由于吸收给定波长的光子往往是分子中某个基团的性质，所以光化学提供了使分子中某特定位置发生反应的最佳手段，对于那些热化学反应缺乏选择性或反应物可能被破坏的体系更为可贵光化学反应的另一特点是用光子为试剂，一旦被反应物吸收后，不会在体系中留下其他新的杂质，因而可以看成是“最纯”的试剂     3 光化学光源主要是汞辐射灯3.特殊合成化学方法与技术v水热与溶剂热合成1.  水热合成是指在特质的密闭反应器里，采用水溶液作为反应介质，通过对反应器加热，创造一个相对高温(100-1000℃) 和高压(1-l00 MPa)的反应环境，来合成特殊的物质以及培养高质量的晶体。

2.  有些在常温下不溶或难溶的物质，在水热反应的高温高压条件下，反应物的溶解度增大，反应活性提高，反应速度加快适当调节水热条件下的环境气氛，有利于低价态、中间价态与特殊价态化合物的生成，有利于生长极少缺陷、取向好、完美的晶体，且合成产物结晶度高以及易于控制产物晶体的粒度3.   水热法一个最大的优点是不需要高温烧结就可以得到结晶粉体，可以在纳米、微米和毫米级，是一种环境污染小、成本低、易于商业化的有较强竞争力的实验方法尽管水热反应取得了很大成功，但仍然无法掩盖这种方法的局限性最明显的缺点就是它不能应用于对水敏感的化合物参与的反应；此外在高温高压下有些反应物无法在水中溶解，这样反应物较低的溶解性就使得反应很难发生因此为了克服水热反应的缺点，于是就有人使用有机溶剂来代替水，这就成为溶剂热合成 4. 溶剂热法是在水热方法的基础上发展起来的一种新的材料制备方法，将水热中的水换成有机溶剂（例如：醇、有机胺、苯或四氯化碳等），采用类似水热法的原理制备在水溶液中无法生长，易氧化、易水解或对水敏感的材料溶剂热法的优点主要体现在如下几个方面：（1）在有机溶剂中进行的反应能够有效地抑制产物的氧化过程或空气中氧的污染。

2）由于有机溶剂的低沸点，在同样的条件下可以达到比水热更高的气压，从而有利于产物的结晶3）非水溶剂的采用使得溶剂热法可选择原料的范围大大扩大v溶胶－凝胶法溶胶－凝胶法 定义：定义：溶胶－凝胶法就是用含高化学活性组分的化合物作前驱体，在液相下将这些原料均匀混合，并进行水解、缩合化学反应，在溶液中形成稳定的透明溶胶体系，溶胶经陈化胶粒间缓慢聚合，形成三维空间网络结构的凝胶，凝胶网络间充满了失去流动性的溶剂，形成凝胶凝胶经过干燥、烧结固化制备出分子乃至纳米亚结构的材料 胶体胶体（colloid）是一种分散相粒径很小的分散体系，分散相粒子的重力可以忽略，粒子之间的相互作用主要是短程作用力 溶胶溶胶（Sol）是具有液体特征的胶体体系，分散的粒子是固体或者大分子，分散的粒子大小在1～1000nm之间 凝胶凝胶（Gel）是具有固体特征的胶体体系，被分散的物质形成连续的网状骨架，骨架空隙中充有液体或气体，凝胶中分散相的含量很低，一般在1％～3％之间v 溶胶－凝胶法的基本原理溶胶－凝胶法的基本原理  1.溶剂化：   M(H2O)nz+=M(H2O)n-1(OH)(z-1)+H+  2.水解反应：   M(OR)n+xH2O=M(OH)x(OR)n-x+xROH------M(OH)n  3.缩聚反应  失水缩聚：-M-OH+HO-M-=-M-O-M-+H2O  失醇缩聚：-M-OR+HO-M-=-M-O-M-+ROHv溶胶－凝胶法的应用溶胶－凝胶法的应用前驱体溶胶纳米颗粒纤维湿凝胶涂层、薄膜气凝胶多孔材料干凝胶致密块体 铝盐溶液中，铝离子呈水合状态，即铝盐溶液中，铝离子呈水合状态，即[Al(H[Al(H2 2O)O)6 6] ]3+3+。

由于铝离子的正电荷与配位水分子中氢离子相斥，由于铝离子的正电荷与配位水分子中氢离子相斥，使氢离子释放出来使氢离子释放出来——水解反应水解反应 [Al(H2O)6]3+ = [Al(OH)(H2O) 5]2+ + H+ [Al(OH)(H2O) 5]2+ = [Al(OH)2(H2O) 4] + + H+ [Al(OH)2(H2O) 4]+ = [Al(OH)3(H2O) 3]0 + H+ 溶液的溶液的Ph值升高，水解程度增大值升高，水解程度增大v溶胶－凝胶法的优势溶胶－凝胶法的优势1.起始原料是分子级的能制备较均匀的材料2.较高的纯度3.组成成分较好控制，尤其适合制备多组分材料4.可降低程序中的温度5.具有流变特性，可用于不同用途产品的制备6.可以控制孔隙度7.容易制备各种形状v溶胶－凝胶法的缺陷溶胶－凝胶法的缺陷1.原料成本较高2.存在残留小孔洞3.存在残留的碳4.较长的反应时间5.有机溶剂对人体有一定的危害性化学气相沉积化学气相沉积 化学气相沉积法的概念化学气相沉积法的概念v化学气相沉积乃是通过化学反应的方式，利用加热、等离子激励或光辐射等各种能源，在反应器内使气态化学物质在气相或气固界面上经化学反应形成固态沉积物的技术。

v简单来说就是：两种或两种以上的气态原材料导入到一个反应室内,然后他们相互之间发生化学反应，形成一种新的材料，沉积到基片表面上v固体产物形态：薄膜、晶须和晶粒，在气体中生成粒子v为适应CVD技术的需要，选择原料、产物及反应类型等通常应满足以下几点基本要求： (1)反应剂在室温或不太高的温度下最好是气态或有较高的蒸气压的液态或固态物质，且有很高的纯度； (2)通过沉积反应易于生成所需要的材料沉积物，而其他副产物均易挥发而留在气相排出或易于分离； (3)反应易于控制CVD技术的反应原理技术的反应原理v(1)热分解反应热分解反应最常见的热分解反应有四种a）氢化物分解 （b）金属有机化合物的热分解（c）氢化物和金属有机化合物体系的热分解（d）其他气态络合物及复合物的热分解v(2) 化学合成反应沉积化学合成反应沉积 化学合成反应沉积是由两种或两种以上的反应原料气在沉积反应器中相互作用合成得到所需要的无机薄膜或其它材料形式的方法这种方法是化学气相沉积中使用最普遍的一种方法v(3)化学输运反应沉积化学输运反应沉积   把所需要沉积的物质作为源物质，使之与适当的气体介质发生反应并形成一种气态化合物。

这种气态化合物经化学迁移到与源区温度不同的沉积区，再发生逆向反应生成源物质而沉积出来微波辐射合成微波辐射合成v极性分子溶剂吸收微波能快速加热，而非极性分子几乎不吸收微波能，升温小，例如水、醇类和酸类等极性溶剂都在微波下被迅速加热，而非极性溶剂几乎不升温有些固体物质能强烈吸收微波能而迅速被加热升温，例如Co2O3、NiO和CuO等，而有些物质几乎不吸收微波能，升温幅度很小，如FeCl3、SnCl4微波加热大体可以认为是介电加热效应 微波加速化学反应机理微波加速化学反应机理 关于微波加速有机反应的原因，目前学术界有两种不同的观点v 一种观点认为，虽然微波是一种内加热，具有加热速度快、加热均匀、无温度梯度、无滞后效应等特点，但微波应用于化学反应仅仅是一种加热方式v另一种观点认为，微波加热化学反应作用是非常复杂的，一方面是反应物分子吸收了微波能量，提高了分子运动速度，致使分子运动杂乱无章，导致熵的增加；另一方面微波对极性分子的作用，迫使其按照电磁场作用方式运动，每秒变化2.45×109次，导致了熵的减小，因此微波热对化学反应的作用机理是不能仅用微波致热效应来描述的等离子体化学合成等离子体化学合成v之所以把等离子体视为物质的又一种基本存在形态，是因为它与固、液、气三态相比无论在组成上还是在性质上均有本质区别。

即使与气体之间也有着明显的差异1）首先，气体通常是不导电的，等离子体则是一种导电流体而又在整体上保持电中性2）组成粒子间的作用力不同，气体分子间不存在静电磁力，而等离子体中的带电粒子间存在库仑力，并由此导致带电粒子群的种种特有的集体运动3）作为一个带电粒子系，等离子体的运动行为明显地会受到电磁场的影响和约束v等离子体的分类    （1）第一类是高温等离子体或称热等离子体（亦称高压平衡等离子体）此类等离子体中，粒子的激发或电离主要通过碰撞实现，当压力大于1.33×104Pa时，由于气体密度较大，电子撞击气体分子，电子的能量被气体吸收，电子温度和气体温度几乎相等，即处于热力学平衡状态     （2）低温等离子体（又称冷等离子体），是在低压下产生的，压力小于1.33×104Pa 时，由于气体密度小，气体被撞击的几率减少，气体吸收电子的能量减少，从而造成电子温度和气体温度的分离v等离子体化学的特点等离子体化学的特点（1）等离子化学反应的能量水平高据其中的离子温度与电子温度是否达到热平衡，可把等离子体分为热平衡等离子体和非平衡等离子体2）能够使反应体系呈热力学非平衡态在非光放电条件下，物质只部分电离，存在大量的气体分子。

又由于电子质量远比离子的小，整个体系的温度取决于分子、离子等重粒子的温度这样一来尽管电子能量很高，可激活高能量水平的化学反应，反应器却处于低温，已应用于高温材料的低温合成，单晶的低温生长，半导体器件工艺的低温化等过程.v等离子在有机合成化学中的应用    （1）在不加催化剂的条件下，通过等离子体状态，可以从单质出发，经过中间体合成各种氨基酸和核酸等    （2）芳香醚在低温等离子体重排反应：v激光合成激光合成（1）激光是一种新型光源，1960 年刚一出现便受到很大重视近几十年来，激光技术发展很快，已经广泛应用于工业、农业、国防、测量、通信及化学、医疗等许多科学领域中随着激光技术的应用与发展，形成了一门崭新的边缘学科—— 激光化学 （2）激光的特点：亮度高、单色性好、方向性         亮度是评价光源的一个重要指标利用激光的高亮度，可以使它成为一种特殊的热源，利用这种热源直接加热、蒸发、解离化学物质，就可以使许多繁杂、艰难的化学操作变得简单可行三、分离方法与技术一、概述v分离的定义：研究从混合物中分离、纯化或富集某些组分以获得相对纯物质的过程的规律及其应用的一门学科v分离的目的：（1）确认对象物质或准确测定其含量；（2）获取单一纯物质或某类物质以作它用；（3）浓缩（富集）某个或某类物质；（4）消除干扰，提高分析方法选择性和灵敏度。

v可用于分离的物质的性质物理性质力学性质        密度、摩擦因素、表面张力、尺寸、质量热力学性质     熔点、沸点、临界点、蒸汽压、溶解度、分配系数、吸附电磁性质        电导率、介电常数、迁移率、电荷、淌度、磁化率输送性质        扩散系数、分子飞行速度化学性质热力学性质    反应平衡常数、化学吸附平衡常数、离解常数、电离电位反应速度       反应速度常数生物学性质    生物亲和力、生物吸附平衡、生物学反应速度常数二、常用的分离方法与技术v根据物质溶解度差别进行分离   1. 结晶与重结晶 2. 利用化学反应提纯物质 3. 盐析法1. 1. 结晶与重结晶结晶与重结晶（（1 1）基本原理）基本原理 利用利用混合物中各种成分在溶剂中溶解度的差别混合物中各种成分在溶剂中溶解度的差别，，使所需成分以结晶状态析出，从而达到分离精制的使所需成分以结晶状态析出，从而达到分离精制的目的2 2）结晶溶剂的选择）结晶溶剂的选择理想的溶剂必须具备以下条件：理想的溶剂必须具备以下条件：① ① 不与结晶物质发生化学反应；不与结晶物质发生化学反应；② ② 对结晶物质的溶解度随温度不同有显著差异，热时对结晶物质的溶解度随温度不同有显著差异，热时溶解度大，冷时溶解度小溶解度大，冷时溶解度小   ③ ③ 对可能存在的杂质溶解度非常大或非常小（即冷热对可能存在的杂质溶解度非常大或非常小（即冷热均溶或均不溶）；均溶或均不溶）；④ ④ 沸点适中，不宜过高（不易去除）或过低（易挥发）沸点适中，不宜过高（不易去除）或过低（易挥发）；；⑤ ⑤ 能给出较好的结晶。

能给出较好的结晶3 3）结晶条件）结晶条件 溶剂的选择、杂质的去除、被结晶物的含量、溶液溶剂的选择、杂质的去除、被结晶物的含量、溶液的浓度和合适的温度、时间等的浓度和合适的温度、时间等2. 2. 利用化学反应提纯物质利用化学反应提纯物质（（1 1）中和反应）中和反应（（2 2）配位反应）配位反应（（3 3）水解反应）水解反应（（4 4）沉淀反应）沉淀反应3. 3. 盐析法盐析法 在被分离纯化的水提液中，加入无机盐至一定在被分离纯化的水提液中，加入无机盐至一定浓度，或达到饱和状态，可使某些成分在水中的溶浓度，或达到饱和状态，可使某些成分在水中的溶解度降低而析出沉淀，从而与水溶性大的杂质分离解度降低而析出沉淀，从而与水溶性大的杂质分离v根据物质的挥发性差别进行分离根据物质的挥发性差别进行分离1. 1. 简单蒸馏简单蒸馏2. 2. 分馏分馏3. 3. 水蒸气蒸馏水蒸气蒸馏4. 4. 减压蒸馏减压蒸馏5.5.分子蒸馏分子蒸馏6. 6. 升华升华1. 简单蒸馏简单蒸馏2. 分馏分馏3. 水蒸气蒸馏水蒸气蒸馏4. 减压蒸馏减压蒸馏    常规蒸馏v蒸馏技术蒸馏技术：通过加热造成气液两相体系，利用液体通过加热造成气液两相体系，利用液体混合物各组分挥发性的差别或沸点的差别实现组分混合物各组分挥发性的差别或沸点的差别实现组分分离与提纯的一种操作。

分离与提纯的一种操作v蒸馏分离的依据：液体混合物各组分挥发性（沸点）蒸馏分离的依据：液体混合物各组分挥发性（沸点）的差异5.分子蒸馏的分离原理液体混合物沿加热板自上而下流动，液体混合物沿加热板自上而下流动，受热后获得足够能量的分子溢出液面，受热后获得足够能量的分子溢出液面，因因质量轻的分子的运动平均自由程大，质量轻的分子的运动平均自由程大，质量重的分子的运动平均自由程小质量重的分子的运动平均自由程小，，如果在离液面距离小于轻分子的运动如果在离液面距离小于轻分子的运动平均自由程而大于重分子的运动平均平均自由程而大于重分子的运动平均自由程的地方设置一冷凝板，则气相自由程的地方设置一冷凝板，则气相中的轻分子可到达冷凝板被冷凝，移中的轻分子可到达冷凝板被冷凝，移出气液平衡体系，体系为了达到新的出气液平衡体系，体系为了达到新的动态平衡，则不断有轻分子从混合物动态平衡，则不断有轻分子从混合物液面逸出；相反，气相中的重分子不液面逸出；相反，气相中的重分子不能到达冷凝板，不会被冷凝而移出体能到达冷凝板，不会被冷凝而移出体系，故重分子很快达到气液平衡，不系，故重分子很快达到气液平衡，不会有重分子继续逸出液面。

最终不同会有重分子继续逸出液面最终不同质量的分子被分离开质量的分子被分离开分子蒸馏原理示意图(1)液体混合物沿加热板流动并被加热液体混合物沿加热板流动并被加热 (2)轻、重分子会逸出液面而进入气相轻、重分子会逸出液面而进入气相 (3)由于轻、重分子的由于轻、重分子的自由程自由程不同不同 (4)轻分子可到达冷凝板被冷凝排出轻分子可到达冷凝板被冷凝排出;重分子不能到达冷凝板沿混合液排出重分子不能到达冷凝板沿混合液排出 分子蒸馏的分离原理分子蒸馏原理示意图v分子蒸馏实现分离的两个条件1. 轻重分子的平均自由程必须有差异，差异越大则越容易分离；2. 蒸发面（液面）与冷凝板间的距离必须介于轻分子和重分子的平均自由程之间项目常规蒸馏分子蒸馏原理基于沸点差别基于分子平均自由程的差别操作温度在沸点下远低于沸点操作压力常压或真空高真空受热时间受热时间长受热时间短分离度（由相对挥发度a表示）低（a=P1/P2, P1、P2分别为轻组分和重组分的蒸汽压）高( M1、M2分别为轻组分和重组分的分子质量)分子蒸馏与常规蒸馏之间的区别分子蒸馏与常规蒸馏之间的区别l升华基本原理：升华基本原理： 将具有较高蒸汽压的固体物质在熔点以下加将具有较高蒸汽压的固体物质在熔点以下加热，不经过液态而直接变成蒸气，由蒸气冷凝热，不经过液态而直接变成蒸气，由蒸气冷凝直接变成固体。

直接变成固体6. 升华升华 能用升华方法精制的化合物，应具备以下两个条件：能用升华方法精制的化合物，应具备以下两个条件：（（1 1）固体应具有相当高的蒸汽压；）固体应具有相当高的蒸汽压；（（2 2）杂质的蒸气压与被提纯物的蒸气压有显著差别杂质的蒸气压与被提纯物的蒸气压有显著差别v根据物质在两相中的分配比不同进行分离根据物质在两相中的分配比不同进行分离1. 1. 液液萃取液液萃取2. 2. 液固萃取液固萃取3. 3. 分配色谱分配色谱1. 液液萃取液液萃取2. 液固萃取液固萃取 从固体混合物中提取从固体混合物中提取所需物质，可利用溶剂对所需物质，可利用溶剂对混合物中被提取的成分与混合物中被提取的成分与杂质之间的溶解度不同而杂质之间的溶解度不同而达到分离的目的达到分离的目的 索氏提取器利用溶剂索氏提取器利用溶剂回流及虹吸原理，使固体回流及虹吸原理，使固体物质连续不断地被纯溶剂物质连续不断地被纯溶剂萃取3. 分配色谱分配色谱l 分配色谱法是一种利用混合物中各成分分配色谱法是一种利用混合物中各成分在固定相和移动相中分配系数的不同，来在固定相和移动相中分配系数的不同，来达到分离的色谱分离方法。

达到分离的色谱分离方法1 1）基本原理）基本原理 将被分离的混合物配成试样溶液加到固定相上，将被分离的混合物配成试样溶液加到固定相上，通过移动相的流动，使试样中各成分在两相之间的分通过移动相的流动，使试样中各成分在两相之间的分配不同而获得分离配不同而获得分离固定相极性固定相极性> >移动相极性移动相极性因移动相极性较固定相极性小，故被分离物质中极性因移动相极性较固定相极性小，故被分离物质中极性较小的成分随移动相迁移速度较快较小的成分随移动相迁移速度较快2）分类：）分类：1.正相分配色谱正相分配色谱2.反相分配色谱反相分配色谱固定相极性固定相极性< <移动相极性移动相极性因移动相极性较固定相极性大，故被分离物质中因移动相极性较固定相极性大，故被分离物质中极性极性较大较大的成分随移动相迁的成分随移动相迁移速度较快移速度较快v根据物质的吸附性差别进行分离根据物质的吸附性差别进行分离 1.1.吸附色谱法吸附色谱法 2. 2. 大孔吸附树脂法大孔吸附树脂法1. 吸附色谱法吸附色谱法（（1 1）） 基本原理基本原理 当混合物成分到达吸附剂表面时，由于吸附剂表面与成当混合物成分到达吸附剂表面时，由于吸附剂表面与成分分子的吸附作用，产生了成分分子在吸附剂表面浓度增大分分子的吸附作用，产生了成分分子在吸附剂表面浓度增大的吸附现象；当移动相连续通过吸附剂表面时，由于移动相的吸附现象；当移动相连续通过吸附剂表面时，由于移动相与混合物成分争夺吸附剂活性表面，产生了成分分子溶解于与混合物成分争夺吸附剂活性表面，产生了成分分子溶解于移动相的解吸附现象；随着移动相的移动，混合物在不断进移动相的解吸附现象；随着移动相的移动，混合物在不断进行着吸附行着吸附- -解吸附的逆过程，利用各成分在两相中迁移速率的解吸附的逆过程，利用各成分在两相中迁移速率的不同而达到分离。

不同而达到分离吸附色谱的分离效果取决于吸附剂的种类与性吸附色谱的分离效果取决于吸附剂的种类与性质、溶剂的极性和被分离物质的极性质、溶剂的极性和被分离物质的极性（（2 2）） 吸附剂的种类与性质吸附剂的种类与性质 ① ① 硅胶硅胶 ② ② 氧化铝氧化铝 ③ ③ 活性炭活性炭 ④ ④ 聚酰胺聚酰胺l 要求：纯度高、不含水分，与试样、吸附剂要求：纯度高、不含水分，与试样、吸附剂不起化学反应，对被分离成分有适当的溶解度，不起化学反应，对被分离成分有适当的溶解度，粘度小，易挥发等粘度小，易挥发等3）） 溶剂的种类与性质溶剂的种类与性质l 若对于极性吸附剂，选择的流动相溶剂极性越若对于极性吸附剂，选择的流动相溶剂极性越大，则其展开或洗脱能力就越强；对于非极性吸大，则其展开或洗脱能力就越强；对于非极性吸附剂，则刚好相反附剂，则刚好相反 被分离成分的结构和极性大小决定了其与被分离成分的结构和极性大小决定了其与吸附剂、溶剂间的相互作用吸附剂、溶剂间的相互作用常见一些官能团的极性大小顺序如下：常见一些官能团的极性大小顺序如下：RH(烷烃烷烃<烯烃烯烃<芳烃芳烃)

聚合物v大孔吸附树脂种类：大孔吸附树脂种类：非极性、弱极性、中等极性、极性和非极性、弱极性、中等极性、极性和强极性强极性 1.非极性和弱极性树脂由非极性和弱极性树脂由苯乙烯和二乙烯基苯聚合苯乙烯和二乙烯基苯聚合而成；而成； 2.中等极性树脂具有中等极性树脂具有甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯的结构；的结构； 3.极性树脂含有极性树脂含有氧硫基、酰胺基、氮氧基氧硫基、酰胺基、氮氧基等基团v大孔吸附树脂多为白色、乳白色或黄色颗粒，大孔吸附树脂多为白色、乳白色或黄色颗粒，粒度粒度通常为通常为20-60目2.大孔吸附树脂法大孔吸附树脂法（（1 1）） 基本原理基本原理分离原理：分离原理：大孔吸附树脂具有良好的网状结构和很大的比表面积，是吸附和分子筛分离原理相结合的分离材料，其吸附性是由于范德华引力或产生氢键的结果不同极性、不同孔径的树脂对不同种类的化合物的选择性不同，从而达到分离纯化的目的Ø非极性树脂适用于从极性溶液（如水溶液）中吸附非极性树脂适用于从极性溶液（如水溶液）中吸附非极性有机物质；非极性有机物质；Ø高极性树脂（如高极性树脂（如XAD-12）适用于从非极性溶液中）适用于从非极性溶液中吸附极性物质；吸附极性物质；Ø中等极性树脂既能从非水介质中吸附极性物质，也中等极性树脂既能从非水介质中吸附极性物质，也能从极性溶液中吸附非极性物质。

能从极性溶液中吸附非极性物质ü常用的洗脱剂：水、甲醇、乙醇、丙酮等v（（2 2）） 影响分离的因素影响分离的因素 ① ① 树脂本身的化学结构树脂本身的化学结构 ② ② 被分离成分的性质被分离成分的性质 ③ ③ 溶剂的影响溶剂的影响v根据物质的分子量大小差别进行分离根据物质的分子量大小差别进行分离 1. 凝胶色谱法 2. 膜分离 3. 透析法v凝胶是具有三维网状空间结构的高聚物，有一定的孔径和交联度不溶于水，具有良好的分子筛功能v各种凝胶应在溶剂中溶胀而不溶解、不变性、不与溶剂及溶质作用交联度越大，孔径越小，交联度越大，孔径越小，适用于分离适用于分离小分子量小分子量的物质；的物质；交联度越小，孔径越大，交联度越小，孔径越大，适用于分离适用于分离大分子量大分子量的物质1. 凝胶色谱法凝胶色谱法 基本原理基本原理vv利用膜的选择性（孔径利用膜的选择性（孔径大小），以膜的两侧存大小），以膜的两侧存在的能量差作为推动力，在的能量差作为推动力，允许某些组分透过而保允许某些组分透过而保留混合物中其它组分，留混合物中其它组分，从而达到分离目的的技从而达到分离目的的技术。

术2. 膜分离法膜分离法u用天然或人工合成的高分子膜，以外界能量或化学位差为推动力，对混合物进行分离、分级、提纯和浓缩的方法统称为膜分离法v透析 利用具有一定孔径大小、高分子溶利用具有一定孔径大小、高分子溶质不能透过的质不能透过的亲水膜亲水膜将含有高分子将含有高分子溶质和其他小分子溶质的溶液（左溶质和其他小分子溶质的溶液（左侧）与纯水或缓冲液（右侧）分隔，侧）与纯水或缓冲液（右侧）分隔，因膜两侧的溶质浓度不同，在因膜两侧的溶质浓度不同，在浓差浓差作用下，左侧高分子溶液中的小分作用下，左侧高分子溶液中的小分子溶质透向右侧，右侧中的水透向子溶质透向右侧，右侧中的水透向左侧，这就是透析左侧，这就是透析透析膜小分子大分子水透析过程示意图ü透析可从高分子溶液中去除小分子溶质透析的速率透析的速率< < 超滤超滤3. 透析法透析法v 根据物质解离度不同进行分离根据物质解离度不同进行分离 1. 离子交换树脂法 2. 电泳技术1. 离子交换树脂法离子交换树脂法vv定义：以离子交换树脂作为固定相，利用离子交换定义：以离子交换树脂作为固定相，利用离子交换树脂上的功能基能在水溶液中与溶液的其它离子进树脂上的功能基能在水溶液中与溶液的其它离子进行可逆性交换的性质，使混合成分中离子型与非离行可逆性交换的性质，使混合成分中离子型与非离子型物质、或具有不同解离度的离子化合物得到分子型物质、或具有不同解离度的离子化合物得到分离的一种色谱方法。

离的一种色谱方法2. 电泳技术电泳技术vv电泳：指溶液中的带电粒子在电场作用下，向着与其电荷相反的电极移动的现象vv电泳技术：利用电泳现象，将生物分子混合物中各组分进行分离、鉴定的技术四、有机合成的选择性与逆合成分析有机合成中的选择性有机合成中的选择性反应的选择性（反应的选择性（Selectivity）：是指一个反）：是指一个反应可能在底物的不同部位和方向进行，从而应可能在底物的不同部位和方向进行，从而形成几种产物时的选择程度形成几种产物时的选择程度反应的专一性（反应的专一性（Specificity）：是指产物与）：是指产物与反应物、条件在机理上呈一一对应关系反应物、条件在机理上呈一一对应关系一、概念一、概念II、生成物上的选择性：、生成物上的选择性：反应的选择性按对象来分：反应的选择性按对象来分：I、反应底物上的选择性、反应底物上的选择性a 多个官能团让其中之一反应多个官能团让其中之一反应 b 区域选择区域选择a 类型选择类型选择 b 区域选择区域选择 c 立体选择立体选择二、分类二、分类反应的选择性可从反应的底物和产物两方面考察，反应的选择性可从反应的底物和产物两方面考察，按选择方式大致分为三种选择性：按选择方式大致分为三种选择性：1、化学选择性（、化学选择性（Chemoselectivity））不同官能团或处于不同化学环境中的相同官能不同官能团或处于不同化学环境中的相同官能团，在不利于保护或活化基团时区别反应的能团，在不利于保护或活化基团时区别反应的能力；或一个官能团在同一反应体系中可能生成力；或一个官能团在同一反应体系中可能生成不同官能团产物的控制情况。

不同官能团产物的控制情况2、区域选择性（、区域选择性（Regioselectivity））在具有一个不对称的官能团（产生两个不等同的反应部位）的底物上反应，试剂进攻的两个可能部位及生成二个结构异构体的选择情况3、立体选择性（、立体选择性（stereoselectivity）） 第一类是相对立体化学或非对映选择性的控制  第二类是绝对构型或对映选择性的控制化学选择性化学选择性反应物的选择反应物的选择a反应物的选择反应物的选择b生成物的选择生成物的选择例例多个官能团让其中之一反应多个官能团让其中之一反应区域选择区域选择区域选择区域选择v三.合成反应选择性的影响因素：1. 反应物或官能团特定的结构环境（构造、构型、构象环境）2. 特定的反应试剂；3. 特定的催化剂；4. 特定的反应介质——反应的pH值5. 特定的反应溶剂6. 反应温度逆合成分析技巧逆合成分析技巧1.导向基导向基 有机合成中往往存在着两个竞争反应或者竞争反应位有机合成中往往存在着两个竞争反应或者竞争反应位置，这是合成工作中经常遇到的问题要克服这些竞争的置，这是合成工作中经常遇到的问题要克服这些竞争的不利因素，就需要引入控制因素。

导向基可以使反应有区不利因素，就需要引入控制因素导向基可以使反应有区域选择性，可以提高反应选择性现代的高反应选择性的域选择性，可以提高反应选择性现代的高反应选择性的反应很多就使用了导向基反应很多就使用了导向基 但是导向基往往不是但是导向基往往不是TGT的官能团，所以逆合成分析的官能团，所以逆合成分析中需要再官能团化（中需要再官能团化（FGA and FGR) 需要注意的是，无论引入任何基团，虽然在整个合成需要注意的是，无论引入任何基团，虽然在整个合成路线中导向基可以起到预计的作用，甚至必不可少，但这路线中导向基可以起到预计的作用，甚至必不可少，但这些官能团在合成的过程最终都必须再除去这样些官能团在合成的过程最终都必须再除去这样“引入再引入再除去除去”，无论是对合成效率，工作效率还是成本来讲，都，无论是对合成效率，工作效率还是成本来讲，都是不合算的，所以只有在非常有必要时，才能再考虑的是不合算的，所以只有在非常有必要时，才能再考虑的（（（（1 1 1 1）））） 活化是导向的主要手段活化是导向的主要手段活化是导向的主要手段活化是导向的主要手段 利用官能团的活化作用来实现反应导向，可以起到两个作用——导向和活化，从而提高反应效率或降低反应条件，所以使用最多。

（（2）） 钝化导向钝化导向 引入某些官能团使得某些位置的反应活性降低，从而引入某些官能团使得某些位置的反应活性降低，从而产生多个位置间的活性差异，而提高反应的选择性产生多个位置间的活性差异，而提高反应的选择性 （（（（3 3 3 3）））） 利用封闭特定位置来导向利用封闭特定位置来导向利用封闭特定位置来导向利用封闭特定位置来导向 引入某些官能团使得反应物的某些反应位置被占引入某些官能团使得反应物的某些反应位置被占据，从而使反应发生在预计的反应空位上这样利用封闭据，从而使反应发生在预计的反应空位上这样利用封闭特定位置来导向可以提高反应的选择性特定位置来导向可以提高反应的选择性 混酸和苯胺反应，即生成一定量的邻、对位的硝基苯胺，也生成混酸和苯胺反应，即生成一定量的邻、对位的硝基苯胺，也生成间硝基苯胺而且随硫酸浓度的增加而收率提高间硝基苯胺而且随硫酸浓度的增加而收率提高 这条路线引入羧基封闭一个反应位，同时降低活性避免多这条路线引入羧基封闭一个反应位，同时降低活性避免多溴代产物；其巧妙之处还在于不论羧基的引入和脱去都利用了溴代产物；其巧妙之处还在于不论羧基的引入和脱去都利用了间苯二酚的结构特点间苯二酚的结构特点————互居间位的两个羟基既有利于互居间位的两个羟基既有利于kolbekolbe法引入羧基，也有利于它的脱去。

法引入羧基，也有利于它的脱去 叔丁基体积大，空间效应明显，且易脱去（叔丁基体积大，空间效应明显，且易脱去（FCFC反应的可逆性）；采反应的可逆性）；采用叔丁基引入作为封闭基团，没有降低芳环活性，有利于两个氯的引入，用叔丁基引入作为封闭基团，没有降低芳环活性，有利于两个氯的引入，而不用而不用-SO3H-SO3H同时还因为苯酚易氧化特点同时还因为苯酚易氧化特点2. 保护基保护基 使用保护基，就是使某些官能团发生结构上的变化，从而避免某个基使用保护基，就是使某些官能团发生结构上的变化，从而避免某个基团或某些敏感的位置受到下步反应的侵蚀和破坏团或某些敏感的位置受到下步反应的侵蚀和破坏 实际上保护剂的使用是很广泛的，发展很快，尤其是在多官能团、复实际上保护剂的使用是很广泛的，发展很快，尤其是在多官能团、复杂化合物的合成应用中早期的保护基过多的依赖酸或碱的水解脱去，杂化合物的合成应用中早期的保护基过多的依赖酸或碱的水解脱去， 并且常常在溶剂的沸腾温度下进行，显然这些方法具有很大的局限性现并且常常在溶剂的沸腾温度下进行，显然这些方法具有很大的局限性。

现在化学家致力于寻找在温和的条件下脱保护的方法，在化学家致力于寻找在温和的条件下脱保护的方法， 例如：使用特效试例如：使用特效试剂，光裂解或者某些选择性强的反应等估计现在已使用的保护基也在千剂，光裂解或者某些选择性强的反应等估计现在已使用的保护基也在千种以上 在保护基中，数目增加最多最快的是胺基，亚胺基，醇，羧酸和磷酸在保护基中，数目增加最多最快的是胺基，亚胺基，醇，羧酸和磷酸所用的保护基，主要原因在于人们对肽，低聚核苷酸和碳水化合物的合成所用的保护基，主要原因在于人们对肽，低聚核苷酸和碳水化合物的合成具有的极大的兴趣和固相合成技术的需要具有的极大的兴趣和固相合成技术的需要 理想的保护基应具有下列的条件：理想的保护基应具有下列的条件：a a ：： 能够在不损伤分子其他部分的条件下，容易地引入到所要保护基团能够在不损伤分子其他部分的条件下，容易地引入到所要保护基团上；并且所使用的试剂应该是容易得到并且稳定上；并且所使用的试剂应该是容易得到并且稳定b b ：它能胜任所赋予的保护任务它能胜任所赋予的保护任务c c ：任务完成后，应该在不损伤分子其他部分的条件下，容易脱去。

任务完成后，应该在不损伤分子其他部分的条件下，容易脱去d d ：保护基的引入和脱去，所用反应得收率要求能够接近定量保护基的引入和脱去，所用反应得收率要求能够接近定量e e ：脱去保护基后的化合物，要求易与反应中的其他化合物分离脱去保护基后的化合物，要求易与反应中的其他化合物分离 （1） 胺基保护基胺基保护基 胺基具有易被氧化、烷化及酰化等特性，所以该官胺基具有易被氧化、烷化及酰化等特性，所以该官能团的保护都是为了避免这些反应能团的保护都是为了避免这些反应 1.1.转变成铵盐铵盐不易发生氧化和亲电取代，甚至转变成铵盐铵盐不易发生氧化和亲电取代，甚至对高锰酸钾都是稳定的但反应体系不能是碱性，否则对高锰酸钾都是稳定的但反应体系不能是碱性，否则又游离出来又游离出来 2. 2. 转变成取代胺，尤其是苄基胺最常见原因是苄胺转变成取代胺，尤其是苄基胺最常见原因是苄胺很容易清解除去这个保护法很稳定，像酸，碱，很容易清解除去这个保护法很稳定，像酸，碱，RMXRMX等根本不会有影响等根本不会有影响 3. 3. 转变成酰胺、磺酰胺或酰亚胺。

此类保护法最为常转变成酰胺、磺酰胺或酰亚胺此类保护法最为常见，原因是极易引入，也易除去见，原因是极易引入，也易除去（2） 醇羟基保护基醇羟基保护基 醇的保护与胺相似，因为醇也易被氧化，烷化和酰化但与胺不醇的保护与胺相似，因为醇也易被氧化，烷化和酰化但与胺不同的是，仲醇和叔醇常易脱水，有时需加阻止同的是，仲醇和叔醇常易脱水，有时需加阻止 1.1.转变成醚生成醚来保护醇羟基是常用的方法，但使用简单的烷基转变成醚生成醚来保护醇羟基是常用的方法，但使用简单的烷基醚来保护，虽然非常稳定（各种条件下），但使用却不多，主要原因醚来保护，虽然非常稳定（各种条件下），但使用却不多，主要原因即是因为其难以脱去，尽管引入非常容易所以生成醚来保护醇羟基，即是因为其难以脱去，尽管引入非常容易所以生成醚来保护醇羟基，往往是一些比较特殊的基团例，叔丁醚，烯丙醚，苄醚、三芳甲基往往是一些比较特殊的基团例，叔丁醚，烯丙醚，苄醚、三芳甲基醚，三甲硅醚等，但使用最广泛的是最后三种醚，三甲硅醚等，但使用最广泛的是最后三种 2. 2. 转变成缩醛或缩酮转变成缩醛或缩酮 此类保护法最为常见，原因是极易引入，也易除去。

此类保护法最为常见，原因是极易引入，也易除去 2,3-2,3-二氢二氢-4H--4H-吡喃（吡喃（THP TetrahydropyranylTHP Tetrahydropyranyl）可以和醇羟）可以和醇羟基起酸催化加成，生成四氢吡喃醚基起酸催化加成，生成四氢吡喃醚 这是醇羟基最广泛使用的保护基之一它的引入可以在无溶这是醇羟基最广泛使用的保护基之一它的引入可以在无溶剂剂( (液态醇液态醇) )及多种溶剂（氯仿，乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等）及多种溶剂（氯仿，乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等）中用中用HCl(g)HCl(g)或或TsOHTsOH等催化下，室温或更低温度下，几乎定量的生等催化下，室温或更低温度下，几乎定量的生成成THPTHP醚 THPTHP醚其实是一个混合型缩醛，对强碱，醚其实是一个混合型缩醛，对强碱，RMgXRMgX和烷基锂，烷和烷基锂，烷化和酰化试剂都是稳定的化和酰化试剂都是稳定的 它可以在温和条件下即可酸催化水解温度也不必为回流温它可以在温和条件下即可酸催化水解温度也不必为回流温度 其他同类保护基有四氢呋喃醚，甲醛缩醛类，丙酮缩醛类等，其他同类保护基有四氢呋喃醚，甲醛缩醛类，丙酮缩醛类等，但不及但不及THPTHP醚使用广泛。

醚使用广泛  3. 3. 转变成酯转变成酯 形成乙酸酯或其他羧酸酯也是最常用的保护羟基的方法使之在形成乙酸酯或其他羧酸酯也是最常用的保护羟基的方法使之在酸性或中性条件的反应中不受影响保护剂的引入非常容易，这是我酸性或中性条件的反应中不受影响保护剂的引入非常容易，这是我们大家熟悉的酯化反应，常用的方法是醇和酸酐或酰氯在较低反应温们大家熟悉的酯化反应，常用的方法是醇和酸酐或酰氯在较低反应温度下酯化较常使用的羧酸有：乙酸，苯甲酸，对（邻）硝基苯甲酸，度下酯化较常使用的羧酸有：乙酸，苯甲酸，对（邻）硝基苯甲酸，甲酸，三氟乙酸，氯乙酸甲酸，三氟乙酸，氯乙酸 羧基保护基经常在碱性条件下除去但有些脱保护基的方法，很羧基保护基经常在碱性条件下除去但有些脱保护基的方法，很有特点例：有特点例： 脱乙酸基的方法常用脱乙酸基的方法常用NH3/CH3OHNH3/CH3OH的氨解 邻硝基苯甲酸酯在锌粉和邻硝基苯甲酸酯在锌粉和NH4ClNH4Cl作用下，硝基被还原作羟胺从作用下，硝基被还原作羟胺从而将羧酸基打掉，条件很温和而将羧酸基打掉，条件很温和 氯乙酸酯与氯乙酸酯与2 2——巯基乙胺盐酸盐（巯基乙胺盐酸盐（HS-CH2CH2NH2 HClHS-CH2CH2NH2 HCl）在吡啶）在吡啶- - NEt3 NEt3 溶液中室温放置一小时，既可选择性脱酰。

溶液中室温放置一小时，既可选择性脱酰 其他类酯有：碳酸酯，硝酸酯，苯甲酰甲酰基，琥珀酰基等其他类酯有：碳酸酯，硝酸酯，苯甲酰甲酰基，琥珀酰基等 （3） 酚羟基保护基酚羟基保护基 酚的保护法和醇的很相似，但也存在着差异酚类更易被氧化，因此酚的保护法和醇的很相似，但也存在着差异酚类更易被氧化，因此似乎比醇更需要保护似乎比醇更需要保护• • 1.1.转变成醚常见的基团有：转变成醚常见的基团有：-CH3 ,-CH(CH3)2 ,-C(CH3)3 ,-CH2Ph -CH3 ,-CH(CH3)2 ,-C(CH3)3 ,-CH2Ph ,-CH=CH2, -CH2OCH3 ,THP,-SiMe3,-CH=CH2, -CH2OCH3 ,THP,-SiMe3等这类保护基的引入都非常容易例酚和重氮烷类的反应，室温惰性溶这类保护基的引入都非常容易例酚和重氮烷类的反应，室温惰性溶剂中几乎定量引入卤代烷和硫酸酯在碱性条件下，对酚的烷化是常剂中几乎定量引入卤代烷和硫酸酯在碱性条件下，对酚的烷化是常用的方法另外也可使用酸性催化下酚与烯的反应用的方法另外也可使用酸性催化下酚与烯的反应 他们的脱去各有特点。

一般讲，几乎所有的酚醚在适宜条件下均能被他们的脱去各有特点一般讲，几乎所有的酚醚在适宜条件下均能被酸试剂所断裂但脱去的难易程度不同，大致有如下次序：酸试剂所断裂但脱去的难易程度不同，大致有如下次序：THPTHP，， -CH2OCH3-CH2OCH3，， -C(CH3)3 -C(CH3)3 〉〉-CH2Ph -CH(CH3)2 -CH2Ph -CH(CH3)2 〉〉-CH2R-CH2R -CH2OCH3 -CH2OCH3在在H2SO4-HOAcH2SO4-HOAc中，三分钟即可脱去中，三分钟即可脱去C(CH3)3 -C(CH3)3 在在HCl-HCl-CH3OH 60℃CH3OH 60℃下下2 2分钟即可脱去而分钟即可脱去而-OCH(CH3)2-OCH(CH3)2则需在则需在HBr-H2OHBr-H2O中回流最难脱去的是甲基醚，浓酸甚至需加压才能脱去最难脱去的是甲基醚，浓酸甚至需加压才能脱去 2. 2. 转变成酯转变成酯 常见的酯基常见的酯基:-OCHO ,-OCOCH3 ,-O-COPh ,-:-OCHO ,-OCOCH3 ,-O-COPh ,-OCOAr ,-OCONH2 . -OCOOCH3 ,-OCOOCH2CH3 ,-OCOAr ,-OCONH2 . -OCOOCH3 ,-OCOOCH2CH3 ,-OCO2CH2CCH3 ,-OSO2CH3 , -OSO3ArOCO2CH2CCH3 ,-OSO2CH3 , -OSO3Ar等。

等 它们的引入与除去与醇羟基完全一样引入它们的引入与除去与醇羟基完全一样引入一般是用酐或酰氯在碱下反应，除去常用水解方一般是用酐或酰氯在碱下反应，除去常用水解方法 （4） 羧基保护羧基保护 羧酸的保护一般是转变为酯羧酸的保护目的除羧酸的保护一般是转变为酯羧酸的保护目的除了避免影响其他反应步骤外，另一个就是防止脱羧了避免影响其他反应步骤外，另一个就是防止脱羧 生成的酯最常见的是甲酯和乙酯他们对于许多生成的酯最常见的是甲酯和乙酯他们对于许多合成操作条件都是适用的常见的酯化方法均可作为保护合成操作条件都是适用的常见的酯化方法均可作为保护基的引入方法甲酯和乙酯不同之处：基的引入方法甲酯和乙酯不同之处：a.a.甲酯的制备和水甲酯的制备和水解都较乙酯容易解都较乙酯容易b.b.甲酯可能是固体，而乙酯及可能是液甲酯可能是固体，而乙酯及可能是液体但是它们的脱去的条件往往不是很温和但是它们的脱去的条件往往不是很温和 叔丁酯不能氢解，并且常规条件下也不被氨解及叔丁酯不能氢解，并且常规条件下也不被氨解及碱催化水解。

这点可以使酯避免碱皂化，从而在碱性条件碱催化水解这点可以使酯避免碱皂化，从而在碱性条件下起到保护作用而它对酸催化烷氯裂解是敏感的下起到保护作用而它对酸催化烷氯裂解是敏感的 吡啶甲基，二苯甲基，三苯甲基，吡啶甲基，二苯甲基，三苯甲基，β-β-甲基硫乙基甲基硫乙基等等许多酯可用于酯的保护等等许多酯可用于酯的保护 （5） 醛与酮羰基保护醛与酮羰基保护 醛和酮的保护研究工作非常多，这是因为醛酮的羰基可能是有醛和酮的保护研究工作非常多，这是因为醛酮的羰基可能是有机物中反应功能多的基团机物中反应功能多的基团 对羰基的保护主要要求是：宜于生成且条件温和；保护后的基团对羰基的保护主要要求是：宜于生成且条件温和；保护后的基团与亲核试剂不起反应；宜于脱去复原成羰基与亲核试剂不起反应；宜于脱去复原成羰基 1.1.转变成缩醛（酮）虽然醛酮有许多种保护方法，但最主要是形成转变成缩醛（酮）虽然醛酮有许多种保护方法，但最主要是形成缩醛和缩酮生成缩醛和缩酮有一个大致的难易次序：缩醛和缩酮生成缩醛和缩酮有一个大致的难易次序： 醛醛〉〉开链酮及环己酮开链酮及环己酮〉〉环戊酮环戊酮〉〉αα，，β-β-不饱和酮不饱和酮〉〉α-α-单或双取单或双取代酮代酮〉〉芳香酮芳香酮 需要说明，由于一些附加的空间因素及电性因素，这个顺序可能有需要说明，由于一些附加的空间因素及电性因素，这个顺序可能有所不同。

所不同 运用这个次序并选择适宜的实验条件，一般可以使多羰基化合物选运用这个次序并选择适宜的实验条件，一般可以使多羰基化合物选择性的形成某个羰基的缩醛或缩酮择性的形成某个羰基的缩醛或缩酮 缩醛（酮）对缩醛（酮）对Na-NH3Na-NH3，，Na-ROHNa-ROH，，NaBH4NaBH4，，LiAlH4 LiAlH4 等还原剂，及中性等还原剂，及中性条件下或碱性条件下除条件下或碱性条件下除O3O3以外几乎所有的氧化剂，以外几乎所有的氧化剂，RMgXRMgX，，NaOH/CH3INaOH/CH3I，，C2H5ONaC2H5ONa，，NH3NH3，，NH2NH2NH2NH2等都是稳定的但对酸不稳定等都是稳定的但对酸不稳定所以常用酸水解除去保护基还原为羰基所以常用酸水解除去保护基还原为羰基  2. 2. 转变成烯醇醚及硫代烯醇醚转变成烯醇醚及硫代烯醇醚 各种醇都有使用，但常用苄基硫醇这类保护主要各种醇都有使用，但常用苄基硫醇这类保护主要特点是对各种碱性条件几乎都稳定，其中包括钠和醇的特点是对各种碱性条件几乎都稳定，其中包括钠和醇的还原但对酸敏感，可用以脱去。

还原但对酸敏感，可用以脱去 3. 3. 转变成烯胺转变成烯胺 烯胺用作保护比较有局限主要是因为其用稀碱酸烯胺用作保护比较有局限主要是因为其用稀碱酸处理容易裂解成原来的羰基这一点不比环酮的环状烯处理容易裂解成原来的羰基这一点不比环酮的环状烯胺但烯胺对胺但烯胺对LiAlH4 ,RMgXLiAlH4 ,RMgX及其它金属有机试剂稳定及其它金属有机试剂稳定 4. 4. 转变成缩胺脲，肟及取代腙转变成缩胺脲，肟及取代腙 这类化合物是很容易生成和复原的，因而也用作羰这类化合物是很容易生成和复原的，因而也用作羰基的保护基的保护3 利用分子对称性简化合成问题 所谓的分子对称性是指有机物结构中存在着一个对称面，这个对称面可以垂直于某一价键，也可以通过某些原子对称面可以将分子割成两个相等的部分对称分子的这个特点使TGT一分为二，成为几乎为TGT一半的前体，从而大大简化了合成工作量，收到事半功倍的效果 与之对应，对称分子的合成，可以将两个相同的前体，或直接相连，或同连结分子中心部分上在逆合成分析过程中，合成目标分子的潜在对称在逆合成分析过程中，合成目标分子的潜在对称性转化为分子对称性。

因此，要时刻注意分子对称性的出现，以期达到简性转化为分子对称性因此，要时刻注意分子对称性的出现，以期达到简化路线的效果化路线的效果 4. 合成路线的最终全盘审查合成路线的最终全盘审查 逆合成分析进行的路线设计是人的想象，是纸上谈兵，不可避免会有不妥当的地方 TGT往往有多个反向子和转换，这样的逆合成分析的结果必然产生多条路线 在逆合成分析时，考虑的问题往往局限于某步转换中涉及的TGT中的部分结构 多条路线中总有一条路线相比较其他的路线显得更优越一点 多官能团TGT逆合成分析中,官能团之间的相互影响往往考虑不周全 反应条件对已有官能国团的影响 反应的安排次序往往需要再调整 合成路线确定的最后一步——合成路线全盘审查（1） 多条路线的选择多条路线的选择 理想的合成路线应该具备的特点：理想的合成路线应该具备的特点：A A、原料越易得到越好原料越易得到越好B B、步骤（路线）越短越好步骤（路线）越短越好C C、操作及设备越简单越好工业上讲工艺流畅操作及设备越简单越好工业上讲工艺流畅D D、反应条件越温和越好无氧无水、超低温、高压高温均为、反应条件越温和越好。

无氧无水、超低温、高压高温均为忌讳E E、副产物越少越好越易分离越好有机反应往往有副产物，、副产物越少越好越易分离越好有机反应往往有副产物，要达到要达到 指标，必须提纯指标，必须提纯F F、安全性越高越好这一点即包括原料、中间体及溶剂、产、安全性越高越好这一点即包括原料、中间体及溶剂、产品等，也包括设备及操作影响安全的因素有：毒性、易品等，也包括设备及操作影响安全的因素有：毒性、易燃易爆、腐蚀性、职业病燃易爆、腐蚀性、职业病G G、三废愈少愈好如：废水废气废物三废愈少愈好如：废水废气废物H H、收率愈高愈好收率愈高愈好I I、效率愈高愈好这是指设备，能源时间的利用效率效率愈高愈好这是指设备，能源时间的利用效率J J、成本愈低愈好成本愈低愈好 （（2 2）） 重视关键反应重视关键反应重视关键反应重视关键反应 多多多多步步步步合合合合成成成成路路路路线线线线，，，，虽虽虽虽然然然然有有有有很很很很多多多多步步步步反反反反应应应应，，，，会会会会有有有有许许许许多多多多反反反反应应应应很很很很容容容容易易易易完完完完成成成成，，，，但但但但有有有有一一一一或或或或几几几几步步步步，，，，或或或或者者者者几几几几个个个个反反反反应应应应完完完完成成成成的的的的一一一一个个个个结结结结构构构构变变变变化化化化，，，，相相相相比比比比较较较较而而而而言言言言比比比比其其其其他他他他反反反反应应应应对对对对全全全全局局局局起起起起着着着着重重重重大大大大影影影影响响响响，，，，这这这这些些些些反反反反应应应应就就就就是是是是关关关关键键键键反反反反应应应应。

关关关关键键键键反反反反应应应应需需需需要要要要仔仔仔仔细细细细观观观观察察察察和和和和推推推推敲敲敲敲，，，，因因因因为为为为关关关关键键键键反反反反应应应应选选选选择择择择得得得得当当当当，，，，使使使使用用用用巧巧巧巧妙妙妙妙的的的的话话话话，，，，合合合合成成成成效效效效率率率率会会会会大大大大大大大大提提提提高高高高，，，，例如：例如：例如：例如：RobinsonRobinsonRobinsonRobinson的托品酮合成中的的托品酮合成中的的托品酮合成中的的托品酮合成中的MannichMannichMannichMannich反应，就是典型的关键反应反应，就是典型的关键反应反应，就是典型的关键反应反应，就是典型的关键反应药物药物药物药物SK&F86002 SK&F86002 SK&F86002 SK&F86002 最初的合成路线最初的合成路线最初的合成路线最初的合成路线 吡啶吡啶吡啶吡啶- - - -氯甲酸酯的加成物可以发生亲和取代反应美国氯甲酸酯的加成物可以发生亲和取代反应美国氯甲酸酯的加成物可以发生亲和取代反应美国氯甲酸酯的加成物可以发生亲和取代反应。

美国的的的的Ivam-LamtosIvam-LamtosIvam-LamtosIvam-Lamtos认为吡啶认为吡啶认为吡啶认为吡啶- - - -氯甲酸酯的加成物可以与咪唑环氯甲酸酯的加成物可以与咪唑环氯甲酸酯的加成物可以与咪唑环氯甲酸酯的加成物可以与咪唑环发生亲电进攻由此开发了一个新的路线发生亲电进攻由此开发了一个新的路线发生亲电进攻由此开发了一个新的路线发生亲电进攻由此开发了一个新的路线 （（3 3）） 调整步骤、除去矛盾调整步骤、除去矛盾调整步骤、除去矛盾调整步骤、除去矛盾 在在在在TGTTGTTGTTGT的的的的逆逆逆逆合合合合成成成成分分分分析析析析中中中中，，，，会会会会存存存存在在在在着着着着不不不不同同同同的的的的转转转转换换换换次次次次序序序序；；；；每每每每次次次次转转转转换换换换考考考考虑虑虑虑的的的的问问问问题题题题总总总总会会会会存存存存在在在在局局局局限限限限性性性性，，，，那那那那么么么么对对对对于于于于整整整整条条条条合合合合成成成成路路路路线线线线来来来来讲讲讲讲就就就就会会会会出出出出现现现现不不不不当当当当或或或或者者者者相相相相互互互互矛矛矛矛盾盾盾盾的的的的情情情情况况况况。

所所所所以以以以在在在在确确确确定定定定选选选选用用用用的的的的合合合合成成成成路路路路线线线线时时时时，，，，有有有有时时时时候候候候就就就就需需需需要要要要互互互互换换换换合合合合成步骤甚至舍弃某些步骤，或者引入新反应甚至舍弃某些步骤，或者引入新反应甚至舍弃某些步骤，或者引入新反应甚至舍弃某些步骤，或者引入新反应α-α-芒柄花素的芒柄花素的关键中间体关键中间体 （（4 4）） 选取控制因素选取控制因素选取控制因素选取控制因素 在在在在进进进进行行行行逆逆逆逆合合合合成成成成分分分分析析析析中中中中的的的的某某某某一一一一适适适适当当当当步步步步骤骤骤骤时时时时，，，，需需需需要要要要引引引引入入入入一一一一个个个个原原原原子子子子或或或或原原原原子子子子团团团团，，，，从从从从而而而而起起起起到到到到某某某某种种种种作作作作用用用用，，，，使使使使后后后后续续续续转转转转换换换换按按按按预预预预期期期期设设设设计计计计的的的的要要要要求求求求，，，，有有有有控控控控制制制制有有有有选选选选择择择择地地地地进进进进行行行行这这这这些些些些引引引引入入入入一一一一个个个个原原原原子子子子或或或或原原原原子子子子团团团团称称称称为为为为控控控控制因素（制因素（制因素（制因素（control elementscontrol elementscontrol elementscontrol elements））））, , , , 使使使使用用用用控控控控制制制制因因因因素素素素的的的的原原原原因因因因在在在在于于于于逆逆逆逆合合合合成成成成分分分分析析析析个个个个别别别别转转转转换换换换的的的的要要要要求求求求和和和和局局局局限性。

限性 常常常常用用用用的的的的控控控控制制制制因因因因素素素素是是是是导导导导向向向向基基基基和和和和保保保保护护护护基基基基当当当当然然然然也也也也有有有有其其其其他他他他的的的的控控控控制制制制因素 通通通通常常常常使使使使用用用用控控控控制制制制因因因因素素素素要要要要增增增增加加加加合合合合成成成成步步步步骤骤骤骤- - - -引引引引入入入入和和和和除除除除去去去去因因因因此此此此尽尽尽尽量不用和少用量不用和少用量不用和少用量不用和少用 使使使使用用用用控控控控制制制制因因因因素素素素的的的的理理理理想想想想方方方方法法法法是是是是综综综综合合合合利利利利用用用用原原原原料料料料和和和和目目目目标标标标分分分分子子子子中中中中的的的的结结结结构构构构特特特特点点点点，，，，比比比比如如如如，，，，形形形形成成成成而而而而且且且且起起起起作作作作用用用用的的的的控控控控制制制制因因因因素素素素是是是是易易易易得得得得原原原原料料料料本本本本身身身身带有的；或者引入的控制因素最终将成为带有的；或者引入的控制因素最终将成为带有的；或者引入的控制因素最终将成为带有的；或者引入的控制因素最终将成为TGTTGTTGTTGT中的组成部分。

中的组成部分中的组成部分中的组成部分 5. 5. 模型化合物的运用模型化合物的运用模型化合物的运用模型化合物的运用 所谓的模型化合物的使用是指：在设计合成路线时，为确定某个所谓的模型化合物的使用是指：在设计合成路线时，为确定某个前体能否如所预期的转变成所要的目标化合物，以及经过什么样的途径前体能否如所预期的转变成所要的目标化合物，以及经过什么样的途径才能最好的达到这个目的，可以选取一个结构与之尽可能相近的，已知才能最好的达到这个目的，可以选取一个结构与之尽可能相近的，已知其合成方法并且能够制取一定数量的化合物作为模型化合物其合成方法并且能够制取一定数量的化合物作为模型化合物(Model (Model compound )compound )，根据模型化合物的合成情况（从文献上查阅，必要时也经，根据模型化合物的合成情况（从文献上查阅，必要时也经过实物试验）来类推过实物试验）来类推TGTTGT可能的合成情况可能的合成情况 合成中模仿创造的作用是巨大的有机化学家合成中模仿创造的作用是巨大的有机化学家IrelandIreland说过：说过：““类类推是合成的基础推是合成的基础””（（Analogy is the Cornerstone of SynthesisAnalogy is the Cornerstone of Synthesis）。

Model Compd.Model Compd.的运用不仅在于模仿，关键和目的的在于创造（创新）的运用不仅在于模仿，关键和目的的在于创造（创新）当应用某个反应来合成一个化合物时，从本质上来讲是模仿，但当将这当应用某个反应来合成一个化合物时，从本质上来讲是模仿，但当将这个反应应用到新的合成工作中而别人没有这样应用时，那么这就是创造个反应应用到新的合成工作中而别人没有这样应用时，那么这就是创造（创新） 模仿是合成工作中通用的方法模仿可以使合成工作尽可能少走弯模仿是合成工作中通用的方法模仿可以使合成工作尽可能少走弯路 类推的关键是找到合适的模型化合物遵守类推的关键是找到合适的模型化合物遵守““存异求同存异求同”” ，为目，为目标分子的合成（或者合成方法的可行性）找到可资模仿的对象，实现标分子的合成（或者合成方法的可行性）找到可资模仿的对象，实现““重点突破重点突破”” ，整个合成问题也就，整个合成问题也就““迎刃而解迎刃而解””五、氧化反应与还原反应。